CSDCMA皮科时讯论坛|胆汁淤积性瘙痒：新兴的发病机制和治疗方案( 二 )
[4,17]胆汁酸是胆汁的主要成分 ， 因此可明确为胆汁淤积性瘙痒的候选致痒原 。 胆汁淤积后胆汁酸扩散到全身循环和皮肤 。 胆汁酸单独注射入小鼠可引起瘙痒 ， 可能通过结合和激活TGR5起作用 ， TGR5是在痒编码感觉神经元上表达的一种受体 。 [18]减少胆汁酸的治疗可有效地治疗胆汁淤积性瘙痒症 。 [4,19]胆汁淤积性瘙痒症患者血清胆汁酸并不总是升高 ， 瘙痒程度与血清胆汁盐浓度不相关 。 [13,20]
LPA被认为是胆汁淤积性疾病的潜在致病原 。 对产生大多数LPA的自分泌蛋白（autotaxin ， ATX）的研究支持以下假设：ATX-LPA信号轴可能参与胆汁淤积性瘙痒 。 伴瘙痒的胆汁淤积患者的LPA和ATX浓度常常比不伴瘙痒的胆汁淤积患者高 。 ATX的升高仅见于胆汁淤积瘙痒 ， 不见于非胆汁淤积性瘙痒 。 [2,13]在众多已知的致痒原中仅ATX活性与胆汁淤积性瘙痒严重程度明确相关 。 给小鼠注射LPA可引起瘙痒 。 [13]孕烷X受体激动剂利福平（rifampin）具有多种作用 ， 包括体外可下调ATX转录并可减轻胆汁淤积性瘙痒 。 [21]尽管有着上述多种联系 ， 但对于胆汁淤积性瘙痒的确切病因尚无明确共识 。 [4,13,22]
内源性阿片肽被广泛认为可介导胆汁淤积性瘙痒 。 在1980年代后期 ， Thornton和Losowsky[12]报道阿片拮抗剂纳美芬触发胆汁淤积患者的鸦片样戒断症状 。 随后 ， 他们观察到胆汁淤积血浆中硫氨酸脑啡肽（Met-脑啡肽）水平升高 。 [23]在动物模型中 ， μ类阿片受体激动剂会引起搔抓行为 ， 而κ类阿片受体激动剂会减少瘙痒 。 [24]引起瘙痒的阿片肽种类尚不完全清楚 ， 部分可能通过调节其他致痒原的活性来影响瘙痒感觉 。 如 ， 尽管阿片类拮抗剂纳洛酮无抗TGR5的活性 ， 但可显着降低胆汁酸相关的瘙痒 。 [18]
最近的证据表明血红素代谢产物胆红素是胆汁淤积性瘙痒的另一种潜在的致痒原 。 胆红素与胆汁酸和LPA一样是胆汁的主要成分 ， 胆红素本身是黄色的 ， 是胆汁淤积症患者黄疸的原因 。 胆红素可特异性结合并激活Mas相关的G蛋白偶联受体（Mas-relatedG-proteinecoupledreceptor ， Mrgpr）受体家族的2个成员 ， 即小鼠Mrgpra1和人MRGPRX4 。 [25]Mrgrpr受体是痒编码感觉神经元上表达的G蛋白偶联受体 ， 也是非组胺依赖性瘙痒的主要介质 。 [26,27]在几种胆汁淤积的小鼠模型中 ， 特别是在Mrgpra1或Blvra（编码主要产生胆红素的酶的基因）基因敲除的模型中瘙痒症状减轻 。 胆红素还不能明确是否为一个独立的致痒原 ， （因为与其他致痒原相比）血浆胆红素与瘙痒严重程度不相关 ， 皮肤胆红素比血浆胆红素能更好地预测瘙痒负担 。 [25]这一发现与瘙痒感觉神经元的解剖分布是一致的 ， 其他潜在致痒原是否也存在皮肤浓度比血浆浓度与瘙痒严重程度更相关的问题值得进一步研究 。
疗法
表I示胆汁淤积性瘙痒的研究结果 。 表II示治疗剂量和不良反应 。
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表II治疗药物不良反应
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IV:静脉注射；tid每天3次 。
*如果第一个治疗有效但症状复发可考虑进行其他治疗 。
消胆胺
消胆胺是目前治疗胆汁淤积性瘙痒的一线疗法 ， 是一种阴离子交换树脂 ， 通过结合和螯合胆汁盐来缓解症状 。 不同的病例队列研究和RCTs研究发现该药能显着减轻瘙痒症状和血清胆汁酸 ， 75％的患者可达到症状缓解 。 [28-30]但对RCTs进行meta分析发现没有足够的数据证实消胆胺的疗效 。 [31]这些患者中 ， 胆汁酸是否是病原学上的致痒原也存在相互矛盾 。 尽管如此 ， 消胆胺仍被认为是治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物 。 不良反应包括胃肠道症状 ， 例如便秘、腹泻和腹胀 。 [30,32,33]
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