如何处理抗肿瘤药物肾损伤
如何处理抗肿瘤药物肾损伤
近日有1个中年男性患者出现肾功能异常（第一次入院时正常） ， 分析可能与口服克唑替尼及顺铂全身化疗有关 。 给予护肾及暂停治疗1周 ， 复查肾功能较前好转 。 目前临床上造成肿瘤患者肾损伤的原因有很多 ， 如低血容量和电解质失衡、免疫抑制和感染、肿瘤溶解综合征和肿瘤副蛋白肾小球肾炎等 。 除去肿瘤自身因素外 ， 抗肿瘤药物是造成肾损伤的常见病因 。
影响因素
抗肿瘤药物造成肾损伤受以下因素影响：1.抗肿瘤药物的作用机制、治疗剂量和疗程可直接影响肾损伤的发生 。 2.患者本身的状态：如年龄、是否合并基础急慢性肾病 ， 遗传背景等影响患者肾对药物的耐受；恶心、呕吐、腹泻、腹水等导致有效容量减少；高尿酸血症和高钙血症等间接导致肾损伤 ， 均可加重抗肿瘤药物的肾损伤 。 3.肿瘤本身导致肾损伤：如血液系统肿瘤产生的单克隆免疫球蛋白可导致肾小球或肾小管病变 ， 少数类型肿瘤细胞可直接浸润肾脏 。 4.肾本身的代谢特点：肾的血流和药物浓度高 ， 近端小管上皮细胞易摄取各种毒素 ， 亨氏袢小管细胞高代谢 ， 肾髓质和间质药物浓度高 。
引起肾毒性的抗肿瘤药物
1.细胞毒性药物
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顺铂：最常见 ， 肾毒性最大 ， 可引起肾小管间质损伤；肾毒性与剂量相关 ， 并有蓄积作用 ， 可表现为急性肾衰竭、肾小管酸中毒、低镁血症 。
卡铂：肾毒性较顺铂少见 ， 多表现为低镁血症 。
奥沙利铂：肾毒性少见 ， 表现为急性肾小管坏死 。
培美曲塞：培美曲塞由肾脏排出 ， 肾毒性主要表现为慢性小管间质纤维化和小管萎缩 。
环磷酰胺：主要不良反应是出血性膀胱炎 ， 可以增加抗利尿激素（ADH）活性导致低钠血症 ， 多见于大剂量用药时 ， 急性发作 ， 停药24h缓解 。
异环磷酰胺：肾毒性较环磷酰胺常见 ， 易发生出血性膀胱炎、低磷血症、低钾血症 。
亚硝基脲类：长期应用可导致不可逆慢性进展性间质性肾炎 。 司莫司汀引起的肾损害最常见 ， 患者3～5年内进展至肾衰竭 。 卡莫司汀一般表现为轻度间质浸润和肾小管改变 。
甲氨蝶呤：大剂量应用时会出现非少尿性肾衰竭 。
长春新碱类：可出现ADH增多 。
其他：吉西他滨、博来霉素、丝裂霉素联合顺铂可出现溶血性尿毒症 ， 可以在治疗停止后几个月出现 。
【如何处理抗肿瘤药物肾损伤】2.生物制剂
白介素-2：大剂量应用可导致渗透综合征 。
干扰素：可导致微小病变和急性肾小管坏死 ， 患者可以出现尿蛋白和肾衰竭 。
3.磷酸盐类药物
部分应用帕米磷酸盐的患者可以出现肾病综合征 ， 骨髓瘤患者发生率较高 ， 使用唑来膦酸的患者很少出现严重的肾功能损害 ， 应用高剂量（8mg）、输注时间不足15分钟风险增大 。
4.靶向药物
EGFR单抗：西妥昔单抗 ， 患者可出现尿镁增高、血镁下降、进行性低镁血症 ， 停药后可恢复 。
VEGF-TKI：10%～25%使用舒尼替尼、索拉非尼的患者可以出现尿蛋白 ， 少数患者可以出现肾病综合征 。
利妥昔单抗：高肿瘤负荷患者用药后出现溶瘤综合征 ， 患者可出现急性肾衰竭 。 伊马替尼：文献报道 ， 肾功能不全患者药物清除率下降 ， 但不会加重肾功能损害 。
5.免疫检查点抑制剂（ICIs）
各种ICIs均可发生肾损伤 ， 发生率约为2% ， 增加剂量或联合用药发生率更高 。 大多发生在使用ICIs较长时间后 。 ICIs主要引起肾小管间质性肾炎 。
实验室检查
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泌尿系统毒性的分级
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治疗策略
药物性肾损害没有有效的治疗方式 ， 临床以预防为主 ， 建议用药的同时进行水化、碱化尿液、预防呕吐、腹泻等措施 。
顺铂：患者血肌酐不超过2mg/dl或GFR在60ml/min以上才能使用 ， 应用前后给予充分水化 ， 可以用到250ml/h或2000ml/天 ， 必要时加用甘露醇等药物利尿 。 用药前可加用阿米福汀减轻肾毒性 。
卡铂：根据患者肾功能调整剂量 ， 通过Calvert计算：卡铂用量（mg）=目标AUC*（GFR+25）
环磷酰胺、异环磷酰胺：加用美司钠预防出血性膀胱炎 ， 充分水化、监测电解质 。 丝裂霉素：充分水化 ， 碱化利尿（尿量大于3L/d）
白介素-2：大剂量用药时严格选择患者 ， 严格控制患者容量 ， 避免合用其他肾毒性药物 。
EGFR通路：厄洛替尼、吉非替尼不需减量 。 VEGF通路：2007年ASCO的一项研究指出：血透患者索拉非尼应减量至200mgBid 。
ICIs：一旦发生肾损害 ， 需要停药 ， 使用糖皮质激素 。 泼尼松0.5～2mg/kg长期使用缓慢减量有助于肾功能恢复 ， 减量过快可导致复发 。 严重肾损伤需要永久停药 。
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