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不良事件全球首个新冠疫苗临试报告：未发现严重不良事件，陈薇：“对结果应谨慎解读”

距离所有人都能使用这种疫苗
【不良事件全球首个新冠疫苗临试报告：未发现严重不良事件，陈薇：“对结果应谨慎解读”】还有很长的路要走
不良事件全球首个新冠疫苗临试报告：未发现严重不良事件，陈薇：“对结果应谨慎解读”
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图/图虫创意 。
北京时间2020年5月22日晚9时45分 ， 《柳叶刀》杂志刊发了军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队研发的重组新冠病毒（腺病毒载体Ad5-nCoV）疫苗Ⅰ期人体临床试验结果 ， 这是全球首个新冠疫苗的人体临床数据报告 。
研究显示 ， 2020年3月16日～3月27日期间 ， 通过对108名18至60岁的健康成年人注射疫苗后发现 ， 疫苗在接种后28天具有耐受性和免疫原性 。 志愿者在接种后第14天开始出现快速特异性T细胞反应 。 对新冠病毒的体液免疫反应 ， 也就是产生中和抗体的滴度 ， 在接种后第28天达到峰值 。
疫苗Ⅰ期试验是为了初步了解疫苗的安全性 ， 从试验中不良反应的报告来看 ， 大多数严重程度为轻度或中度 ， 28天内未发现严重不良事件 。 因此可以初步得出结论：腺病毒疫苗的首次人体试验表明它具有安全性 ， 并能诱导快速的免疫反应 。
但研究也指出 ， 目前还无法根据疫苗诱导产生特异性抗体或T细胞反应的情况来推测这种疫苗对人体是否有真正的保护作用 。 而且由于样本量小 ， 持续时间短 ， 缺乏随机对照组 ， 对疫苗免疫反应的研究能力有限 ， 还需要进一步研究 。
【不良事件全球首个新冠疫苗临试报告：未发现严重不良事件，陈薇：“对结果应谨慎解读”】陈薇团队自4月12日在武汉开启 II 期人体临床试验 ， 与Ⅰ期非随机的设计相比 ，II期采取随机、双盲模式 ， 引入安慰剂对照组 ， 不仅将样本扩大到500人 ， 而且首次引入了60岁以上的志愿者 ， 最高龄达到84岁 。
据知情人士对《中国新闻周刊》透露 ， II期试验的初步结果已于5月16日报国家药品监督管理局审查 ， 结果预计约在6月左右公布 。 由于国内疫情基本得到控制 ， 缺乏疫苗后续有效性的评估环境 ， Ⅲ期将在外国进行 ， 且需获得外国政府的授权 。
对于Ⅰ期试验结果 ， 陈薇说：“这些结果表明新冠疫苗的研发有不错的前景 ， 但距离所有人都能使用这种疫苗还有很长的路要走 。 ”
高剂量有较严重的不良反应
根据陈薇团队在中国临床试验注册中心上传的Ⅰ期临床试验方案 ， Ⅰ期采取剂量递增的方式来测试疫苗的安全性和耐受性 。 具体而言 ， 将108名入选的志愿者分为三组 ， 每组各36人 ， 分别注射低、中、高剂量的液体制剂 。 低剂量组 ， 每人被注射了单针一瓶0.5ml的制剂；中剂量组每人注射单针两瓶共1ml制剂 ， 病毒量是低剂量的2倍；高剂量组每人被注射了双针三瓶共1.5ml制剂 ， 是低剂量的3倍 。
为验证疫苗的安全性 ， I期主要测量指标为接种接种后7天内的不良反应 ， 次要指标为28天内的不良反应 。 不良反应由志愿者通过自主填写疫苗接种日记卡自行报告 ， 但在接种后的前14天内由调查人员每天核实 ， 且前7天内所有志愿者都要佩戴实时的体温监测仪 。
结果表明 ， 在接种疫苗后的7天内 ， 低剂量组中共有30人（83%）至少报告了一种不良反应 ， 中剂量组的30人（83%）和高剂量组的27人 (75%)出现了同样的状况 。 报告最多的注射部位不良反应是疼痛 ， 共有58例（54%）报告了这一反应 。 报告最多的系统性不良反应主要是发热（50人 ， 46%）、疲劳（47人 ， 44%）、头痛（42人 ， 39%） ， 以及肌肉疼痛（18人 ， 17%） 。 所有剂量组中 ， 上报的大多数不良反应的严重程度为轻度或中度 ， 接种后28天内未发现严重不良事件 。
29岁的吴妮编号077 ， 作为Ⅰ期试验的108名志愿者之一 ， 被分到了高剂量组 。 3月24日中午1点多 ， 吴妮的左右两臂分别被注射新冠疫苗 ， 当时体温没有异常 ， 大概36.9° 。 但到了第二天凌晨 ， 她开始发烧 ， 烧到了38.5° ， 一直到25日中午 ， 烧逐步退下来 。
报告指出 ， 9名志愿者有过一次严重发热 ， 腋温大于38.5°C ， 其中 ， 低剂量组和中剂量组各有2名 ， 高剂量组有5名 。 这些反应均发生在接种后24小时内 ， 持续时间不超过48小时 。 因此 ， 陈薇团队认为 ， 高剂量组具有较严重的反应 ， 具体表现为严重发热、疲劳、呼吸困难、肌肉疼痛或关节疼痛 。 这可能与Ad5载体感染引起的病毒血症有关 。 然而 ， 严重的不良反应是短暂和自限性的 。 基于这一评估结果 ， 在Ⅱ期临床试验中取消了高剂量组 ， 只选择注射低剂量和中剂量 。
但陈薇指出 ， 虽然28天内的结果显示出疫苗较有希望 ， 但最终结果仍要在6个月后进行评估 。
疫苗有效性几何？
除了评估安全性 ， 研究还表明了疫苗诱导人体产生免疫应答的有效性 。
结果显示 ， 在接种疫苗后的14天内 ， 所有剂量水平的疫苗均触发了志愿者体内一定水平的免疫应答 ， 主要的测量指标为三大类 ， 抗S蛋白特异性抗体、中和抗体（包括抗新冠病毒中和抗体、抗Ad5中和抗体）以及特异性T细胞反应 。
上海市疾病预防控制中心原免疫规划科医师陶黎纳对《中国新闻周刊》分析称 ， 腺病毒载体疫苗利用的是病毒S蛋白让人体产生抗体 。 接种疫苗后产生的抗体是否如愿针对S蛋白 ， 这个需要验证；更重要的是 ， 是否能中和病毒使其失去与人体细胞结合的能力 ， 所以需要分别从S蛋白和中和抗体两个角度去验证抗体的效果 。
报告显示 ， 从第14天起 ， 所有剂量组中都观察到了快速中和抗体反应 ， 28天后 ， 大多数志愿者体内的中和抗体滴度与注射前相比 ， 增加了4倍 ， 并且 ， 高剂量组中增加4倍的比例为75% ， 明显高于低、中剂量组的50% 。
疫苗还在大多数志愿者中刺激了快速T细胞应答 ， 在接种高剂量和中剂量疫苗的志愿者中 ， 该应答更强 ， 在接种后第14天水平达到峰值 。
因此 ， 腺病毒疫苗在接种后第14天出现快速特异性T细胞反应和中和抗体反应 ， 中和抗体的滴度在接种后第28天达到峰值 。 可以初步判断 ， 疫苗在接种后28天具有耐受性和免疫原性 。
“这些结果代表了一个重要的里程碑 ， ”陈薇说 。
中和抗体滴度究竟多高才有更好的保护性？
上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长徐建青是对《中国新闻周刊》指出 ， 主要有两个指标 ， 第一是相对指标 ， 即注射疫苗前后对比 ， 中和抗体滴度至少提升4倍以上 。 第二是绝对指标 ， 理论上 ， 中和滴度的最低线是40 ， 至少要达到1000左右才算高 。
在中和抗体滴度的绝对数上 ， 根据报告 ， 在第28天 ， 高剂量组的受体倾向于具有较高的中和抗体几何平均滴度(GMT) ， 为1445.8 ， 中剂量组为806.0 ， 低剂量组为615.8 。
一位接近陈薇团队的疫苗研发人士则告诉《中国新闻周刊》 ， 由于不同的疫苗技术路线和相应的实验环境差异较大 ， 单看绝对值意义不大 ， 4倍的相对差距更加合理 。
但报告也同时指出 ， 产生了免疫应答并不代表着疫苗对人体能起到足够的保护效果 。 从Ⅰ期试验的结果看 ， 特异性抗体或T细胞在建立有效保护中的作用还不明确 。 以前对SARS和中东呼吸综合征的研究发现 ， 患者体内特异性抗体的增加是暂时的 ， 在患者康复后会迅速下降 。
“对这些结果应谨慎解读 ， ”陈薇说 。
上述知情人士解释说 ， 疫苗的人体临床试验主要分为三期 ， 临床I期是了解疫苗的初步安全性 ， 根据I期的初步数据 ， 可以调整II期的实验设计 ， 比如陈薇团队根据I期高剂量带来的较大不良反应 ， 在II期中取消了高剂量这组 。 而临床II期是确定免疫程序和免疫剂量 ， 通过考察人群中总体获得最高抗体滴度的实验组以及综合对比其他指标来确定最优剂量 ， 再将这个剂量应用于临床III期 ， 也就是在更大范围内接种并评估副作用 ， 需要至少上万名志愿者 ， 具体数量要根据试验地的疫情进行研判 。 即便是II期数据得出后 ， 也没办法判断疫苗的实际保护效果 ， 必须通过III期进行大样本的保护性试验才可以得出更可靠的数据 。
他表示 ， 由于国内疫情已经得到控制 ， 缺乏新增病例 ， 陈薇团队的III期试验计划在国外进行 。 此前 ， 与陈薇团队合作生产疫苗的天津康希诺生物制品有限公司曾发公告称 ， 已于2020年5月15日获得加拿大卫生部关于重组疫苗(腺病毒载体)“Ad5-nCoV”临床试验申请批准 。 但前述知情人士表示 ， 这不必然意味着Ⅲ期将在加拿大进行 ， 这个批准主要是指临床Ⅰ期和 II 期 。 虽然陈薇团队此前已在国内完成前两期 ， 但根据加政府要求 ， 必须在当地进行完Ⅰ、 II 期后才可进行III ， 因此III期会在何时、何地进行 ， 目前仍有待进一步的消息证实 。
“不一定能在短期内启动 ， ”该知情人士说 。
腺病毒疫苗适合量产
除了可见的成果 ， Ⅰ期试验报告还指出了腺病毒载体路线的一些弊端 。
研究发现 ， 人体内预先存在的腺病毒免疫可以减缓对新冠病毒的快速免疫应答 ， 并降低应答的峰值水平 。 此外 ， 高度预先存在的腺病毒免疫也可能对疫苗诱导的免疫应答的持久性产生负面影响 。 而且 ， 无论疫苗剂量如何 ， 与年轻人相比 ， 45-60岁的人群中似乎具有较低的中和抗体血清转换 。
为什么腺病毒免疫会在人体内预先存在？
腺病毒是一种较弱的普通感冒病毒 ， 容易感染人类细胞 ， 但不能致病 。 于是 ， 通过将改造过的腺病毒作为载体 ， 采用基因工程方法植入新冠病毒的S基因 ， 进入受试者体内 ， 使人体既能产生对S蛋白的免疫记忆 ， 从而抵抗新冠病毒又不致病 。 由于这种腺病毒较常见 ， 很多得过普通流感的人会在体内预先有一定量的Ad5中和抗体 。
“没有十全十美的路线 ， 每条路线都有各自的利弊,”前述疫苗研发人员说 。
目前全球公认的五种新冠疫苗设计路线为：核酸疫苗（mRNA疫苗、DNA疫苗）、重组基因工程（蛋白重组）疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和腺病毒载体疫苗 。 截止5月15日 ， 据世界卫生组织统计 ， 全球范围内已有118个针对新冠肺炎的候选疫苗研究项目登记在册 。 进入临床试验的共有8个 ， 其中4个来自中国研发团队 ， 3个来自美国 ， 一个来自英国 ， 采用的技术平台分别是腺病毒病毒载体、mRNA、灭活疫苗和DNA 。
该疫苗研发人员表示 ， 腺病毒载体路线的优势是可以快速产生一次性免疫 ， 并且对工业要求不是特别高 ， 适合大规模量产 。 比如灭活疫苗要求在很高的生物安全等级车间来生产 ， 但腺病毒在普通的车间就可以生产 。


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