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学术经纬70天里第3篇Science！颜宁课题组喜讯不断( 二 )


在7月26日刊登在《科学》杂志上的这项研究里 ， 颜宁课题组利用冷冻电镜技术 ， 获得了昆虫Nav通道与Dc1a结合时的复合体 ， 以及Nav-Dc1a-TTX和Nav-Dc1a-STX复合体的冷冻电镜结构 。 它们的分辨率分别为2.8 ?、2.6 ?、和3.2 ? 。 通过对Nav-Dc1a复合体结构进行分析 ， 研究人员发现 ， Dc1a毒素同时与Nav通道的电压感应域（voltage sensing domain, VSD）和孔道结构域相结合来改变离子通道的构像 。 Dc1a和钠离子通道之间的复杂相互作用涉及到多个位于不同蛋白域的氨基酸 。 这些氨基酸的功能在随后的生化实验中也得到了确认 。
学术经纬70天里第3篇Science！颜宁课题组喜讯不断
本文插图

▲ NavPaS与Dc1a的复合体结构（图片来源：《科学》）
对Nav-Dc1a-TTX和Nav-Dc1a-STX复合体结构的分析帮助发现了在Nav通道细胞膜外侧与TTX和STX发生相互作用的特定氨基酸位点 ， 从而为TTX和STX阻断Nav通道的功能性研究提供了结构学上的解释 。
这项研究对药物开发还具有重要意义 。 因为GMTs与孔隙阻滞剂相比具备更高的选择性 ， 因此它们的行为可以为研发针对特定钠离子通道亚型的药物提供宝贵的信息 。 这项研究的结果表明 ， GMTs与钠离子通道相互作用的区域不仅仅局限在VSD ， 因此研发人员需要谨慎对待只使用钠离子通道的VSD片段得出的描述GMTs行为的研究结果 。
相关论文：Shen, et al., (2018). Structural basis for the modulation of voltage-gated sodiumchannels by animal toxins. Science, https://doi.org/10.1126/science.aau2596
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6月28日在线发表
Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1
Hedgehog（Hh）信号通路是发育生物学中的一条经典通路 ， 它对于胚胎发育有着极为重要的作用 。 在成人中 ， 倘若这条通路被过度激活 ， 就可能会引发癌症 。 这条通路中的核心蛋白之一是名为Patched 1（Ptch1）的受体 。 当这款受体蛋白与Hh蛋白相结合时 ， 就会解除对下游蛋白的抑制 ， 开启信号通路 。 这一步对于整条通路而言意义重大 ， 但关于其背后的结构基础 ， 却一直没有得到阐明 。
在这项研究中 ， 颜宁课题组获得了人类Ptch1蛋白的冷冻电镜结构 ， 分辨率达3.9 ? 。 此外 ， 研究人员们也得到了Ptch1与Hh同源的Shh蛋白N段（ShhN）相结合下的复合体冷冻电镜结构 ， 分辨率达3.6 ? 。 通过这些冷冻电镜结构 ， 我们看清了Ptch1的12个跨膜结构域和两个细胞外结构域ECD1与ECD2 。 这两个细胞外结构域在ShhN接近时 ， 会相互靠近 ， 组成与ShhN的结合位点 。 这一识别机制也通过生化实验得到了证实 。
学术经纬70天里第3篇Science！颜宁课题组喜讯不断
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▲ Ptch1单独或与ShhN结合时的结构（图片来源：《科学》）
此外 ， 基于这些结构 ， 研究人员们还通过生化分析 ， 揭示了ShhN与Ptch1相互作用时 ， 对于类固醇的依赖性 。 相比之下 ， 那些无法结合类固醇的突变Ptch1蛋白与野生型相比 ， 展现出了明显的构象重排 。
这项研究揭示了人类Ptch1蛋白以及Ptch1蛋白-ShhN复合体的分子结构机制 ， 让我们对这一重要信号通路的关键步骤有了更为直观的理解 。
相关论文：Gong, et al., (2018). Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by humanPatched1. Science, https://doi.org/10.1126/science.aas8935
“做科研苦不苦？我一直不愿意用这个‘苦’字 ， 各行各业哪有天上掉馅饼的？”颜宁教授说道：“但是‘苦’其实是一种心理感受 ， 当真正做进去了 ， 更多的时候是一种不由自主的废寝忘食、神魂颠倒 。 而等到做出来那一刻的狂喜 ， 似乎之前的种种都不算什么 。 科研是马拉松 ， 不是短跑 ， 哪有做出做不出 ， 只有放弃不放弃 。 ”


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