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学术经纬70天里第3篇Science！颜宁课题组喜讯不断


药明康德/报道
今日 ， 顶尖学术期刊《科学》杂志在其官网上在线发表了最新一批论文 。 其中 ， 我们很高兴地看到一篇来自颜宁课题组的研究 。 值得一提的是 ， 这是在过去的这个暑假里 ， 颜宁课题组发表的第三篇《科学》长文（Research Article） 。 在今天的这篇文章里 ， 我们也将为各位读者介绍和回顾这些进展 。
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图片来源：普林斯顿大学
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9月6日在线发表
Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1
9月6日 ， 颜宁课题组的这项最新论文正式在线发表 ， 这是关于电压门控钠离子通道（Nav）的研究 。 尽管Nav可能对许多人类疾病有着潜在影响 ， 但几十年来的大量探索 ， 依旧没有解析出任何来自人类的Nav通道结构 ， 这也在很大程度上影响了我们对其作用机理的理解 ， 限制了相应的新疗法开发 。
学术经纬70天里第3篇Science！颜宁课题组喜讯不断
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▲人类Nav1.4-β1复合体的结构（图片来源：《科学》）
在这项研究里 ， 研究人员们使用冷冻电镜技术 ， 报道了人类Nav1.4-β1复合体的结构 ， 分辨率达3.2 ? 。 具体来看 ， 该结构提供了关于孔道结构域、电压感应域、以及β1亚基的详细信息 ， 让我们了解了人类Nav1.4通道在钠离子渗透性上的分子基础 ， 也为其四个跨膜重复区域的动力学不对称性提供了新的洞见 。
结构分析也进一步揭示了一些致病突变的作用机理 。 原来 ， 如果影响到关键氨基酸 ， 就会导致一种变构抑制效应 ， 快速让Nav通道失活 。 这个人类Nav结构的阐明 ， 不但解释了过去的一些发现 ， 还铺平了通往未来研究的道路 ， 使得针对Nav通道开发新药成为了可能 。
颜宁教授为学术经纬的读者们介绍了该研究的重要性：“Nav1.4几乎是所有钠通道中功能研究最全面、生物物理数据最多的一个亚型 ， 但电鳗的Nav1.4通道无法在非内源体系中做电生理分析 ， 所以没有办法进行深一步的研究 。 人类Nav1.4通道结构的获得改变了这一现状 。 今后科学家们能够以电生理数据为指导 ， 获取Nav在不同状态下的结构 ， 将静态的不同画面拼成‘动态电影’ ， 最终能够呈现它工作的完整过程 。 ”
“另一方面 ， Nav通道是重要的制药靶点 ， Nav1.7与Nav1.8更是很多公司开发新型止痛剂的靶标 。 一直以来 ， 很多人想获得Nav的抗体 ， 但是因为没有办法拿到纯化的蛋白 ， 所以连抗体都没法生成 。 我们这个工作的另外一重意义 ， 就是说钠通道也是可以体外表达 ， 完整折叠的 。 这样一个技术难关也被我们攻克了 。 ”颜宁教授补充道 。
相关论文：Pan et al., (2018). Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1. Science, https://doi.org/10.1126/science.aau2486
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7月26日在线发表
Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins
这同样是一项关于Nav的研究 。 我们知道 ， Nav通道在产生神经冲动信号方面具有关键性作用 ， 因此 ， 它们是多种化学杀虫剂和人类药物的靶点 。 同时 ， Nav也是神经毒素最常见的靶点 。 神经毒素靶向钠离子通道的方法可以分为两类：第一类称为孔隙阻滞剂（pore blocker） ， 它们通过堵塞离子通道孔隙来抑制钠离子的流动 ， 这类神经毒素包括河豚毒素（tetrodotoxin, TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin ， STX） 。 第二类神经毒素称为门控调节毒素（gatingmodifier toxins, GMTs） ， 它们通过复杂的别构效应将离子通道的构像固定在一个状态 ， 从而达到抑制或激活离子通道的效果 ， 其中包括蜘蛛毒素Dc1a 。 但是 ， 这两类神经毒素的具体作用机制却一直未能得到澄清 。


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