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瑞德西韦获紧急使用授权背后

原始标题：瑞德西韦获紧急使用授权背后：应如何看待中美试验结果差异？5月1日 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）为尚在研究中的抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）发放了治疗新冠肺炎的紧急使用授权（EUA） ， 用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者 ， 包括成年人和儿童 。FDA表示 ， 尽管关于使用瑞德西韦治疗新冠肺炎的安全性和有效性的信息还知之甚少 ， 但该药物已经在一项临床试验中显示 ， 可以缩短某些患者的康复时间 。瑞德西韦曾被认为是对抗新冠病毒的最有希望的药物 ， 由总部位于美国加利福尼亚州的吉利德科学研发 。 瑞德西韦已经在治疗非典（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）上显示出了一些希望 ， 这两种疾病都是由冠状病毒引起 。4月29日 ， 中美两国的研究团队同时发表了瑞德西韦的三个临床试验结果 ， 结论竟各不相同 ， 引发热议 。 中方研究者认为瑞德西韦疗法与标准疗法没有统计学意义上的显著临床获益 ， 而美方研究者认为瑞德西韦在缩短康复时间方面具有明显的积极作用 。对此 ， 英国爱丁堡大学医学和兽医学院医学统计学和试验方法学教授John Norrie教授向澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员表示 ， 中美团队的试验结论并不矛盾 。“尽管从表现上来看他们的研究结果是有差异的 ， 但一个尚无定论 ， 另一个是展现出可能存在益处 ， 因此这并不矛盾 。 ”瑞德西韦的三个临床试验虽然美国已经加速瑞德西韦的审批和使用 ， 但近期相继出炉的瑞德西韦的临床试验结果 ， 还尚不能说明它是治疗新冠肺炎的“神药” 。4月29日 ， 国际知名医学期刊《柳叶刀》网站发布由中国团队进行的新冠肺炎抗病毒药物瑞德西韦临床试验结果 。 研究结果显示 ， 未观察到瑞德西韦联合标准疗法与标准疗法相比有统计学意义上显著的临床获益 。此次中国团队进行的研究 ， 是首个评估了静脉注射瑞德西韦对新冠肺炎（COVID-19）成人重症住院患者有效性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验 。 试验于湖北武汉的10家医院进行 。 但研究在未达到预定的样本量的情况下终止 。负责这项研究的中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授介绍：“本试验发现 ， 尽管瑞德西韦安全、耐受性好 ， 但与安慰剂相比并没有显著的益处 。 ”John Norrie教授（未参与该研究）在《柳叶刀》同期发表的述评文章中评价到：“这项研究设计合理 ， 是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验 ， 并且实施良好 ， 具有较高的方案依从性 ， 且极少失访 。 ”同一天 ， 美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）也宣布 ， 针对瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的研究中得出了积极的数据 ， 该试验已达到其主要终点 。4月29日 ， 美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长福奇表示 ， 瑞德西韦在NIAID的一项随机双盲对照试验中显示出了疗效 ， 可以适度加快感染新冠病毒患者的康复速度 。该试验共招募了来自全球多个国家的1063名新冠肺炎患者 。 初步结果表明：瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为11天 ， 而安慰剂对照组的康复时间中位数为15天 ， 瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快31%（p 0.001） 。 同时 ， 瑞德西韦治疗组的死亡率是8.0% ， 与安慰剂对照组11.6%的死亡率相比 ， 尚未达到统计显著（p = 0.059） 。“加快30%的康复时间听上去不像是100%治愈那样有吸引力 。 ”福奇表示 ， “但这是一个非常重要的证据 ， 因为它已经证明 ， 瑞德西韦可以阻断新冠病毒 。 ”美国国家过敏和传染病研究所是美国卫生及公共服务部所属之国家卫生院（NIH）下辖的27个研究所与中心之一单位 。当天 ， 吉利德公司也宣布了开放标签的三期临床试验的结果 ， 研究表明 ， 接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似 。“这些数据令人鼓舞 ， 因为它们表明接受瑞德西韦较短的5天治疗疗程的患者与接受10天治疗疗程的患者得到了相似的临床改善” ， 斯坦福大学医学院免疫功能不全性宿主传染病学首席临床医学教授、这项试验的主要研究者之一、医学博士Aruna Subramanian说 ， “尽管仍需要其他数据 ， 如果证明瑞德西韦是安全且有效的 ， 这些结果有助于使人们更清楚地了解如何优化其诊疗方案 。 ”这些利好消息是促使美国FDA向瑞德西韦颁发紧急使用授权的关键 。 目前 ， 美国确诊的新冠肺炎病例已经超过百万 ， 对治疗药物的需求显然也最为迫切 。英专家：中美试验结论并不相悖 ， 仍需更多研究中美研究团队临床试验的结果为什么指向了不同的结论？在瑞德西韦已获得紧急使用授权的当下 ， 应如何看待上述试验结果的差异？英国爱丁堡大学医学和兽医学院医学统计学和试验方法学教授John Norrie则向澎湃新闻采访人员表示 ， 他并不认为中方和美方的试验结论是相悖的 ， 因为中国的研究是非结论性的 ， 没有得出瑞德西韦是有益的 ， 也不能说瑞德西韦是无益的 。 中国的临床试验提前终止 ， 参与者为237例患者 ， 美国的研究规模更大 ， 并能在病人的恢复时间的主要结果中展现出统计学上的显著性和临床价值 。“因此 ， 尽管从表现上来看 ， 他们的研究结果是有差异的 ， 但一个尚无定论 ， 另一个是展现出可能存在益处 ， 因此这并不矛盾 。 ”John Norrie教授的评论同样提到 ， 中国临床试验的设计良好 ， 但试验提前结束 ， 导致研究“效能不足” ， 数据不具有显著的统计学意义 ， 所以无法得出确切的结论 。 John Norrie向澎湃新闻采访人员表示 ， 样本量不足意味着这项研究结果“支持力度不足（underpowered）” 。吉利德方面在上述中国团队的临床试验结果尚未正式公布之前 ， 也提出了“非结论性”的说法 。4月24日 ， 英国金融时报报道称 ， 据其看到的一份世界卫生组织意外公布的文件草案 ， 吉利德研发的抗新冠潜在有效药物瑞德西韦 ， 在其治疗新冠病毒的首个随机临床试验中失败 ， 让对它给予厚望的科学家和投资者失望 。当时吉利德方面回应称 ， 那篇文章包含了对研究的不恰当描述 ， 由于入组率低 ， 该研究被提前终止 ， 因此 ， 它的数据不足以支撑有统计意义的结论 。 就其本身而言 ， 该研究结果是非结论性的 。 尽管数据的趋势提示了瑞德西韦的潜在受益 ， 尤其是在早期接受治疗的患者中 。伦敦大学学院医学部的细胞生物学家珍妮弗·罗恩博士4月30日在英国《卫报》发布的对瑞德西韦试验结果的评论文章中表示 ， 尽管人们更喜欢科学“黑白分明” ， 但临床试验很少是确定性的 ， 新疗法可能在某一次关键的试验中失败 ， 但仍最终走向市场 ， 这是因为不同的试验参数不同：参与的患者人数可能有所不同、可能采取了不同的剂量 ， 以及设定了不同的终点和成功的度量标准 。 此外 ， 采取治疗时患者的病情程度也是重要的因素 ， 这对于通常在病情早期时能展现更大效用的抗病毒药物尤为关键 。不过 ， 针对中美临床试验得出结论差异较大的疑问 ， 瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授的观点则是 ， 双方的评价标准不同 。 他回应澎湃新闻采访人员称：“这是两项不同的研究 ， 评价标准不一样 。 ”“美国NIH一开始用的标准和我们是一样的 ， 它后来改了 。 ”曹彬表示 。对于入组人数低于要求对于试验的影响 ， 曹彬教授在接受财新采访时表示 ， 若药物有效 ， 效果不应难以显现 。 “237例患者应该不算少了 ， 如果瑞德西韦真的是神药 ， 对照组又是安慰剂 ， 如果两者差别大 ， 不管怎么比 ， 也能看出来了 。 ”至于美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）试验的积极结论 ， John Norrie向澎湃新闻采访人员表示 ， 我们需要进一步关注该机构在专业期刊（如《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等）上发布经同行评议的试验结果数据 ， 包括功效、安全性、病毒载量、死亡、亚组分析等方面的完整的和最终验证的数据集 。 如果最终的数据能够证实上述瑞德西韦有效的结论 ， 那么这将是好消息 。据纽约时报 ， 一些科学家也对研究结果的披露方式感到不安 ， 研究结果在未经同行评议和正式出版的情况下就被披露 。 曾进行过数十次临床试验的克兰夫诊所心脏病专家史蒂夫·文森博士提出 ， “数据在哪里？”他表示 ， 科学家需要查看与药物副作用相关的数据以进一步评估其益处 ， “这太重要了 ， 不能以如此草率的方式进行处理 。 ”也有科学家对福奇的评估有信心 ， 斯坦福大学全球卫生专家Michele Barry称 ， “在经过同行审议和正式发表前 ， 以及在研究显示对降低死亡率的益处前 ， 将一款药物称为‘救治的标准（standard of care）’是非常少见的 。 ”John Norrie称 ， 基于现有的消息 ， 若瑞德西韦有一定效用 ， 可以理解的是人们会想要使用它 ， 因此从道义上出发 ， 接下来可能很难针对瑞德西韦做随机安慰剂对照试验 。“但是 ， 关于治疗的持续时间、多早用于治疗还有很多需要了解的地方 ， 此外 ， 还需要更多的数据 ， 比如针对哪一类人可能效用不大 ， 但对另一类人则很有用 ， 这些都需要在精心设计和进行的研究中进行调查、确认和否定 。 ”John Norrie教授向澎湃新闻采访人员表示 。据英国卫报 ， 墨尔本大学药理和治疗学系Elena K Schneider-Futschik博士说 ， “我们现在可以说 ， 尚不清楚谁将从瑞德西韦中获益 ， 它是否可以帮助本来能够康复的患者更快恢复？与年长的患者相比 ， 瑞德西韦对年轻的患者更有益吗？在感染的哪个阶段介入治疗效果最佳？希望全球临床研究能够回答这些问题 。 ”


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