Sci Transl Med：APOE4影响帕金森氏病患者α-突触核蛋白病理机制
【Sci Transl Med：APOE4影响帕金森氏病患者α-突触核蛋白病理机制】神经退行性疾病有几种公认的遗传危险因素 ， 其中载脂蛋白E4（APOE4）基因型作为神经退行性疾病的主要危险因素 ， 是否影响了小鼠模型和帕金森氏病（PD）患者的α-突触核蛋白病理 ， 机制尚不清楚 。 高水平的磷酸化tau蛋白（p-tau）和总tau蛋白（t-tau）在AD患者脑脊液（CSF）中普遍存在 。 根据2018美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）AD研究框架 ， CSFp-tau181（tau蛋白在第181位苏氨酸位点磷酸化）已被列为AD核心生物标志物之一 。 然而 ， 近来有研究发现p-tau的另一种异构体p-tau217（tau蛋白在第217位苏氨酸位点磷酸化）与t-tau比值和Aβ沉积相关联 ， 并且一些初步证据表明 ， 相对于p-tau181 ， p-tau217与tauPET的相关性可能更强 。
2020年2月5日 ， 美国华盛顿大学DavidHoltzman团队在ScienceTranslationalMedicine杂志发表了题为APOEgenotyperegulatespathologyanddiseaseprogressioninsynucleinopathy的研究论文 ， 他们使用了A53TαSyn转基因（Tg）小鼠 ， 并分析了PD患者的认知 ， 以证明APOE4直接调节α-突触核蛋白的病理状态 ， 并与认知能力下降较快相关 。
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（一）APOE基因型差异调节A53T小鼠的αSyn聚集和磷酸化
对12个月大小鼠的脑干裂解液进行了ELISA测定 ， 分析结果表明与无症状小鼠相比 ， 瘫痪小鼠具有较高的RIPA和SDS可溶性总αSyn浓度 ， 并且总αSyn量遵循相似的模式 。
磷酸化的αSyn（pSyn）是PD脑病理特征 。 有症状小鼠的RIPA和SDS可溶部分中的总αSyn和pSyn富集 ， 并且仅在有症状的小鼠RIPA和SDS可溶性部分中检测到pSyn 。
同时研究者进行免疫组化发现A53T小鼠的pSyn病理大都在脑干中并没有根据APOE基因型而分层 。
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图1.APOE基因型差异调节A53T小鼠中的αSyn聚集和磷酸化
（二）基因表达分析与pSyn、APOE的关系
研究者在使用富含炎症基因的定制NanoStringnCounter面板进行多重基因表达分析后 ， 发现通过APOE基因型进行的分层未揭示大多数分析基因的变化 ， 说明在该模型系统中 ， 是对pSyn病理学的APOE依赖性效应 ， 而不是APOE基因型 ， 驱动下游炎症基因表达 。
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图2.APOE2基因型可以防止运动缺陷 ， 并延长A53T小鼠的生存期
（三）APOE基因型调节A53T小鼠的运动表型和存活
在纵向测量中 ， A53T/E2小鼠在12个月大时始终可以达到60s的标准 ， 而其它基因型在大约4到6个月开始表现出运动功能下降 ， 其中A53T/EKO和A53T/E4的趋势比A53T/E3差 。 生存分析表明 ， A53T/E2小鼠的寿命比A53T/EKO和A53T/E4更长 。 这两个发现提示APOE2是作为影响A53TαSyn-Tg小鼠运动功能障碍和神经变性的最强遗传因素 。
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图3.APOE4加剧了αSyn病理学的扩散
（四）APOE4增强αSyn病理学的扩散
研究者将αSyn预制原纤维（PFFs）立体定向注射到上述基因敲除小鼠的单侧背侧纹状体中后 ， 发现APOE4小鼠在同侧黑质致密部（SNpc）中积累的pSyn病理现象最多 ， 表明APOE基因型调节了pSyn病理的扩散 。 与对侧相比 ， αSynPFF注射还可以减少APOE2、APOE3和APOE4小鼠同侧SNpc中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元的数量 ， 提示人apoE亚型可能会增强该模型系统中αSynPFF对多巴胺能神经元的毒性作用 。
（五）APOE4加速人类PD患者的认知能力下降
最后 ， 研究者分析了帕金森氏病进展指标计划（PPMI）招募的患者的数据 ， 使用了线性混合模型 ， 以确定APOE基因型对蒙特利尔认知评估（MoCA）分数随时间下降的速率的影响 。 在考虑了模型中的所有变量之后 ， APOE4的存在与MoCA分数随时间而更快下降相关 ， 并且独立于其他因素（包括CSFAβ42和pTau）影响认知能力下降 。 尚未发现CSFαSyn浓度与MoCA评分下降率之间有任何关联 。
综上所述 ， 当前的研究证实了APOE4可以直接调节αSyn的病理生理 ， 与PD的认知快速下降有关 ， 并表明这种作用与淀粉样蛋白和tau病理学无关 ， 是独立存在的 。 这结果提供了深入了解将APOE基因型与神经退行性疾病联系起来的机制 。
参考文献：
DavisAA,InmanCE,WargelZM,etal.APOEgenotyperegulatespathologyanddiseaseprogressioninsynucleinopathy.SciTranslMed.2020;12(529):eaay3069.doi:10.1126/scitranslmed.aay3069
编译作者：守望者(Brainnews创作团队)
校审：Victoria,Simon(Brainnews编辑部)
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