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科技日报：靠裂解酶这张“嘴” 噬菌体轻松“吃掉”超级细菌( 二 )

早在上世纪70年代 ， 就有科学家用噬菌体疗法 ， 治好了500例因抗生素使用过度导致菌群失调的婴幼儿 。 这些孩子们因患败血症或肺炎, 接受2到3周抗生素治疗后 ， 导致体内发生菌群失调, 出现腹泻、体重减轻等现象 。 经噬菌体及双歧杆菌治疗后, 从腹泻症状减轻和体重增加情况来看, 所有患儿的症状都有明显临床改善 。
当前 ， 国内关于噬菌体裂解酶的研究起步较晚 ， 大部分研究还处于实验室阶段 。 本次研究中 ， 欧阳松应团队分离获得噬菌体“IME-EF1” ， 并找到该噬菌体的裂解酶基因 ， 将该裂解酶命名为“LysIME-EF1” 。 研究发现 ， “LysIME-EF1”能够裂解从临床上分类的多种粪肠球菌 。
结构似“八爪鱼” 具备捕杀粪肠球菌超能力
相比其他病菌 ， 粪肠球菌对环境适应力和抵抗力强 ， 如在被裂解的过程中 ， 容易形成生物包被膜 ， 裂解酶从外部需要突破包被膜 ， 才能直接作用于细菌 。 同时 ， 该病菌细胞壁较厚 ， 所需裂解时间稍长 。 面对如此“狡猾”的对象 ， “LysIME-EF1”如何捕杀粪肠球菌？
欧阳松应团队在研究中发现 ， “LysIME-EF1”由一个水解细菌细胞壁的功能域和一个结合细菌细胞壁的功能域组成 。 结合功能域像一个八爪鱼的“吸盘” ， 由4个分子组成 ， 它能牢牢地吸住“猎物”粪肠球菌 。 而水解功能域呈现球状 ， 像八爪鱼的“头部”连在“吸盘”上 ， 中间通过柔性“脖子”连接 。 当“吸盘”吸住猎物后 ， 球状“嘴巴”便通过柔性“脖子”吃掉猎物 。
“‘LysIME-EF1’能够高效裂解 ， 与其结构的独特性密不可分 。 ”欧阳松应进一步解释 ， 与其他裂解酶不一样的独特结构 ， 提高了它与细菌的结合能力 ， 并且结构上的4个分子和催化功能域都是由一个基因编码 ， 而其他裂解酶结合功能域只有一个分子 ， 这赋予“LysIME-EF1”高效裂解多种粪肠球菌临床株的超能力 ， 催化活性和裂解范围比其他的裂解酶高效和宽广 。
欧阳松应团队还通过流式细胞分筛技术及细菌裂解实验 ， 找到了裂解酶“LysIME-EF1”与细胞壁结合的关键位点 ， 填补了相关机制研究的空白 。 裂解酶与细菌细胞壁的结合过程是裂解酶发挥裂解活性必不可少的一个步骤 ， 由于细菌细胞壁成分复杂 ， 一直以来 ， 很难彻底了解裂解酶是如何结合到细菌细胞壁 。 他们通过分析裂解酶“LysIME-EF1”的结构 ， 发现其底部“吸盘”结构带有正电荷 ， 推测可能与细胞壁上某些带负电荷的组分结合 。 他们进一步开展系列实验 ， 结果验证了他们的推测并找到了关键结合位点 。
“针对这些位点 ， 我们可以开展相关实验 ， 通过提高裂解酶与细菌细胞壁的结合能力来提高裂解活性 。 ”欧阳松应表示 ， 他们打算根据这个裂解酶的结构特征 ， 采用计算机模拟的方法 ， 确定能与其结合的底物 ， 从而拓展它的应用 。
欧阳松应告诉采访人员 ， 他们的研究首次从结构和功能角度阐明了“LysIME-EF1”的作用机理 ， 对开发针对粪肠球菌临床株的生物药物具有重要意义 。 目前 ， 这种裂解酶对近30株临床上引起尿道感染、败血症、化脓性腹部感染等的致病性粪肠球菌 ， 都拥有很高的裂解活性 。 下一步 ， 团队将根据相关结构信息 ， 开展裂解酶“LysIME-EF1”的改造工作 ， 扩宽裂解谱 ， 同时建立相关动物模型 ， 加快临床研发的进程 。


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