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[]南科大张政团队揭示HIV慢性感染MAIT细胞功能损伤新机制

[]南科大张政团队揭示HIV慢性感染MAIT细胞功能损伤新机制
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人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种能攻击人体免疫系统的病毒 ， 主要感染并破坏CD4+T淋巴细胞 。大量研究发现 ， HIV感染者体内多种细胞 ， 包括单核细胞、树突状细胞、NK细胞、天然免疫T细胞等免疫功能缺失或降低 ， 导致机体不能有效清除HIV病毒 。特别是近年来研究提示 ， HIV慢性感染时 ， 机体多个淋巴器官和淋巴组织（包括肠道、骨髓、淋巴结等）的区域免疫能力大幅受损 ， 并对机会性感染的防御能力大大降低 。然而 ， HIV诱导的区域免疫损伤机制尚不甚清楚 ， 目前在临床上还缺乏靶向机体区域免疫的治疗策略和手段 。
国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政课题组前期发现：在HIV慢性感染中 ， 浆样树突细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）被激活并进一步产生较高水平I型干扰素（Type I Interferon, IFN-I） ， 从而触发一系列淋巴器官和组织免疫高活化和免疫病理损伤 。
近期 ， 该团队利用HIV-1感染者组织标本库和人源化小鼠模型 ， 进一步阐明了HIV感染可激活pDC/IFN-I上调体内（尤其是肠道）天然淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILCs）Fas/FasL信号、并诱导其凋亡；删除pDC或阻断IFN-I可明显减少ILC1和ILC3凋亡并恢复其功能 ， 进而恢复肠道粘膜免疫屏障功能 。该团队还鉴定了CD4+ ILC1新亚群 ， 并发现它是HIV储藏库细胞 ， 为消除HIV储藏库提出了新的治疗靶点 。他们还发现 ， 激活的pDC/IFN-I可引起骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cells ， HSCs）功能损伤 。
2020年2月19日 ， 南方科技大学第二附属医院（深圳市第三人民医院）张政团队在Science Advances发表题为：Sustained IFN-I Stimulation Impairs MAIT Cell Responses to Bacteria by Inducing IL-10 during chronic HIV-1 Infection的研究论文 。
该研究阐明了HIV感染中IFN-I的免疫致病新机理 ， 为研发阻遏HIV感染者体内MAIT细胞功能、降低HIV感染者易感结核提供了新的策略和科学手段 。
[]南科大张政团队揭示HIV慢性感染MAIT细胞功能损伤新机制
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粘膜相关恒定T细胞（Mucosal associated invariant T, MAIT）是一类进化保守的天然免疫T细胞 ， 表达半恒定T 细胞受体（T cell receptor, TCR）Vα7.2-Jα33链 。不同于识别特异性肽类抗原的传统T 细胞 ， MAIT细胞能够识别I 类主要组织相容性复合体相关分子（major histocompatibility complex class I -related molecule, MR1）限制性呈递的、细菌源性的维生素B 类代谢产物 ， 并发挥生物学功能 。MAIT细胞参与了人体对抗感染性病原体的免疫防御过程 ， 同时还调控着多种炎症反应性疾病的病理过程 。HIV感染也会导致机体MAIT 细胞数量减少和功能降低 ， 其机制尚不明确 。
该研究团队首先证实HIV慢性感染外周MAIT细胞数量减少、对抗细菌的功能显著降低 。那么 ， HIV感染是通过何种因子损伤了MAIT细胞功能呢？首先 ， 该团队利用单细胞测序技术（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）解析了HIV感染者和健康对照外周血CD3+ T细胞转录组图谱 ， 以期发现HIV感染者MAIT细胞功能损伤的关键影响因子 。通过对比 ， 该团队发现HIV感染者外周血MAIT细胞共刺激分子（PD-1 ， Tim3等）和干扰素诱导基因显著上调 。通过体外实验 ， 该团队进一步证实：体外阻断上述共刺激分子并不能恢复HIV感染患者MAIT细胞功能 ， 而IFN-α预处理则显著损伤了MAIT细胞的抗菌功能 。
是IFN-I直接诱导MAIT细胞损伤的吗？该团队通过一系列细胞删除实验 ， 发现：IFN-I预处理可诱导单核细胞产生大量IL-10 ， 后者进一步抑制其分泌IL-12 ， 从而引起MAIT细胞共刺激信号IL-12减弱 ， 最终导致其抗菌免疫功能损伤；而体外阻断IFN-I或阻断IL-10均可显著恢复受损的MAIT细胞抗菌功能 。最后 ， 该研究团队进一步在HIV感染模型进一步证实了上述现象 ， 并发现IFN-I介导的MAIT细胞功能损伤是不能有效清除结核杆菌的关键原因 。上述结果阐明了HIV感染中IFN-I的免疫致病新机理 ， 为研发阻遏HIV感染者体内MAIT细胞功能、降低HIV感染者易感结核提供了新的治疗策略 。


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