什么导致了美国癌症死亡率下降？

数据背后的秘密：美国30年肺癌肝癌死亡率下降50% ， 290万人获救文/张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院副教授） 01：美国为什么癌症死亡率能创新低？美国癌症协会（ACS）每年都会对美国各种癌症的发病数和死亡数进行统计，并把结果发表于《CA：A Cancer Journal for Clinicians》。这是一个重磅级的医学期刊，在学术届影响巨大，学术影响因子比著名的《自然》、《科学》、《细胞》几个大牛期刊加起来还高许多。因为数据的统计需要时间，该报告中发表的数据，包括对当年癌症发生和死亡的预期数，也包括三年前的实际发生数。今年的报告发表于1月8日。报告的亮点，是美国的癌症死亡率出现了史无前例的降低：自从1991年以来，所有癌症的总死亡率以大约每年1.5%的速度下降，但是在2016～2017年，死亡率下降了2.2%！美国的癌症死亡率，在1991年达到最高点以后，就开始持续下降，目前还在继续下降中，持续26年的下降趋势，从1991年到2017年，美国的癌症死亡率减少了29% ，也就是说，至2017年，共有290万人得以避免了死于癌症的命运。因为很多人关注，不少公众号都对报告里的美国癌症数据都有转述和解读。笔者不想在此浪费大家的时间赘述，只是想透过枯燥的数据，从一个独特的角度深度解读一下：到底是什么导致了美国癌症死亡率下降？

02：这两种癌症的死亡数比预期要少得多在2020年的报告里， ACS公布了几种最凶险的癌症在2017年的实际死亡数据[1] 。而在2017年的报告里，则有对这一年癌症死亡数的预测值[2] 。这两份报告，作者完全一样，分析数据的方法也完全一样。预测是一种统计分析的方式，依据是历史上癌症发生和死亡数据的趋势。因为已经有近40年的数据积累，预测的数学模型应该很稳定，预测值也应该比较准。但是，理想和现实之间总是有距离，预测值和实际发生数值也多少会有些差距。比较这两篇文章的数据，我们就可以了解2017年时的预测和现实之间的差距。先说一下这几种比较凶险的癌症。在男性和女性中，这最凶险的5种癌症稍有区别。男性死亡率高的癌症依次为：肺及支气管癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌；女性死亡率高的癌症依次为：肺及支气管癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌。在这七种癌症中，肺及支气管癌（以下简称肺癌）和肝癌特别显眼：患者的实际死亡数明显低于预测值。相比之下，其他癌症的实际死亡数都比预测值要高。通俗的说，从2016到2017年，出现了有记录以来最大的单年癌症死亡率下降，在这一年中减少了2.2%——主要是由于肺癌的存活率上升、死亡率下降。

为什么肺癌和肝癌会“二枝独秀” ，实际死亡数比预测值低呢？ 03：三年间批准9个新药：肺癌死亡降低“秘方”？在美国，由于持续的禁烟运动，肺癌的发病率持续下降，会不会是这个原因导致肺癌的实际死亡数低于预测值呢？虽然肺癌发病率下降，但是由于总人口的增加和年龄比例的改变，肺癌绝对发病数不一定会减少。比较一下2016年和2019年肺癌发病数（二者皆为预期值），男性减少了0.6% ，但是女性增加了6.6% 。

实际上除了男性的肺癌和女性的卵巢癌，其他几种癌症发病数都在增加。很显然，发病率降低并不是导致肺癌实际死亡数减少的最主要原因，尤其是在女性中。但是，癌症新药的出现可以用来解释这个现象。我们先来看一看2017之前美国FDA 批准的新药。 2014年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有2个： Zykadia (ceritinib): 治疗ALK阳性的有转移的非小细胞肺癌（对克唑替尼耐药的患者）； Lynparza (olaparib): 治疗BRCA有突变的卵巢癌; 2015年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有7个： Alecensa (alectinib)：治疗ALK阳性的有转移的非小细胞肺癌（对克唑替尼耐药的患者）； Ibrance (palbociclib)：治疗 ER阳性, HER2阴性的晚期乳腺癌（更年期后，联合letrozole）； Keytruda (pembrolizumab)：PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌；二线治疗 Lonsurf (trifluridine and tipiracil)：有转移的结直肠癌； Opdivo (nivolumab)：治疗有转移的非小细胞肺癌（包括鳞状、非鳞状），二线治疗； Portrazza (necitumumab)：治疗有转移的鳞状非小细胞肺癌； Tagrisso (osimertinib)：治疗有EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌； 2016年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有5个： Ibrance (palbociclib)：联合化疗（fulvestrant）治疗激素受体阳性, HER2阴性的乳腺癌； Xalkori（crizotinib): 治疗ROS1阳性的有转移的非小细胞肺癌； Atezolizumab (Tecentriq): 有转移的非小细胞肺癌，化疗后二线治疗； Keytruda (pembrolizumab)：PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌，一线治疗； Rucaparib (Rubraca): 治疗BRCA有突变的进展期卵巢癌，化疗后三线治疗从2014～2016年，这3年里共批准了14个新药/新适应症，有9个都是针对肺癌的治疗！其中就有免疫检查点抑制剂O药和K药（ Opdivo 、Keytruda) ，也有针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因突变的靶向药。肺癌中绝大部分都是非小细胞肺癌。免疫治疗和靶向治疗，已经基本上覆盖了所有的晚期非小细胞肺癌的治疗！虽然单药免疫治疗对于PD－L1的表达有要求，但即便患者没有PD－L1表达，目前也可以使用化疗联合免疫治疗。有人说：你的时间花在哪，你就能成为什么样的人！我要说：新的抗癌药物来到哪，哪的癌症死亡率就降得快！因为大部分新药都集中在肺癌，肺癌的治疗非常给力，可以说是对肺癌全面地“迎头痛击” ，直接改变了肺癌死亡数的历史趋势，逆转了肺癌死亡人数的预测值。从发病数和死亡数上看，肺癌都稳稳排在第一位。因为市场比较大，受到的重视程度也自然比较高，成为新药研发的风口也是理所当然的事。其他的几种癌症，相比之下则没有像肺癌那样受到新药的惠顾，对于余下的五个新药适应症，卵巢癌和乳腺癌各分到两个，结直肠癌分到一个。治疗乳腺癌的新药Ibrance（爱博新），是一个CDK4/6抑制剂。查了一下具体的数据，即便没有爱博新，常规的内分泌治疗所获得的效果其实已经很好了，患者中位数总生存期为33.3个月；增加爱博新之后，总生存期提高到了37.5个月。由于总生存期基数比较大，几乎有3年，爱博新所增加的幅度相对比较小，显然不太容易逆转乳腺癌死亡人数的预测值。结直肠癌虽然有新药Lonsurf（曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂），也遇到类似的问题。在临床试验中， Lonsurf只是把总生存期从5.3个月提高到了7.1个月，虽然总生存期基数比较小，但是Lonsurf的生存优势也有限，只有1.8个月，药效同样很难逆转结直肠癌死亡人数的预测值卵巢癌的两个新药都是PARP抑制剂，在2017年之前所获得的批准都只局限于已经接受过多线治疗的患者，而且必须要有BRCA基因突变。所以，即便有这两个新药，对卵巢癌的治疗整体上影响不大，卵巢癌死亡数也并没有比预测值有所减少。值得一提的是，在2017年之后， PARP抑制剂被批准为二线以后的维持治疗，而且不再局限于有BRCA突变的患者，也许在随后的几年里，我们能看到死亡数的逆转。 04：抗病毒新药给予肝癌“釜底抽薪” 肺癌死亡人数减少可以用新药来解释，但是肝癌呢？这14个新药里没有一个是肝癌的适应症，但是肝癌的实际死亡率也降低了！怎么解释？虽然没有直接治疗肝癌的新药，但是有药物可以减少肝癌的发生。在美国，在2013年至2016年之间，有大约240万人是丙肝病毒携带者[3] 。丙肝感染后，如果不进行治疗，会出现的三部曲就是：肝纤维化、肝硬化、肝癌。所以，丙肝感染是导致肝癌的一个重要原因！如今能把丙肝感染解决掉，就能减少肝癌的发病率和死亡率，会有“釜底抽薪”的效果。而能治愈丙肝的抗丙肝病毒药物（DAA药物）已经出现了。猜一猜什么时候开始出现的？2013年12月。而且是之后的每一年，都有新的药物出现： 2013年12月：Sovaldi 获得批准； 2014年：Harvoni获得批准； 2015年：Daklinza获得批准； 2016年：Zepatier、Epclusa获得批准； 2017年：Vosevi、Mavyret获得批准。这个“釜底抽薪”的理论，到底有没有什么数据支持呢？确实有！一个在2019年发表的研究表明，对于感染了丙肝病毒的肝细胞癌患者，如果使用抗病毒的DAA药物进行治疗，可以把死亡风险降低77%[4] 。这个研究调查了美国和加拿大的31个医疗中心，共797名患者，其中383 名患者(48.1%)接受了抗病毒治疗。而在接受抗病毒治疗的人中，只有体内病毒浓度在治疗后明显下降，患者的死亡风险才会降低。如果病毒浓度对治疗没有反应，患者的死亡风险与不治疗的人群没有区别。这个调查结果完美地解释了为什么2017年肝癌的实际死亡统计数比预期值要低，也正好说明了治疗丙肝的DAA药物，确实是一类颠覆性的创新药物。当然了，丙肝感染并不是肝癌的唯一原因，而且从感染病毒到肝癌的发病，一般需要10年以上的时间，所以虽然治愈丙肝的新药出来几年了，肝癌的发病趋势并没有逆转，实际发病数还是比预期的高。 05：抗癌，并不能只靠新药新药在逆转肺癌和肝癌的死亡率中发生了重要的作用，但并不是说只要有新药，一切都不是问题。以肺癌为例，其实美国一直在享受戒烟运动的红利。这个运动从上个世纪60年代开始，因为吸烟的影响比较深远，戒烟运动的红利滞后了大约30年，在上世纪90年代才开始显现，导致肺癌发病率和死亡率的持续下降。很难想象，如果没有戒烟所带来的这个历史趋势，新药是否能独自力挽狂澜？这好比对着一个歪瓜裂枣，即便把美颜功能开到最大，也无法拍照出一个仙女。所以，千万不要指望一手抽烟，一手吃药，还能与癌共存。