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宫颈癌疫苗|宫颈癌疫苗『优秀』，流感疫苗『差生』？疫苗的效果究竟应该怎么看？

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宫颈癌疫苗|宫颈癌疫苗『优秀』，流感疫苗『差生』？疫苗的效果究竟应该怎么看？
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庸庸碌碌 ， 很久没有好好写一篇了 。 今晚娓娓道来一篇稍长一些的 。 这个标题 ， 是早在新冠疫情发生之前开始就时常在私信里收到的提问 ， 疫情之后更是频繁 ， 但一直没有好好分享一下 ， 今天就一起来看看 。 疫苗怎么才算有效、什么叫做无效的严谨判断 ， 可能比绝大多数人想象得更复杂 ， 也可能更有趣 ， 是一个很值得探讨的话题 。
新冠疫情之前 ， 我们应该多少听说过流感疫苗的效果讨论 。 流感疫苗平均而言 ， 大概能够让30%左右的流感疫苗接种者免于流感感染 ， 且这个数字每年都会变化 ， 有的年份变化还相当大 。
那么问题来了：这个状态 ， 算是有效还是无效呢？是这样的：假如你将有效定义于接种之后不被感染的话 ， 那么显然流感疫苗某种意义上是一款差生疫苗 ， 因为即便接种了 ， 打了之后就能不感染流感的感染预防效果依然颤颤巍巍 ， 很难讲 。 但如果你要求放低些 ， 将评价基准放到预防流感重症化程度上的话 ， 那么显然流感疫苗是相当有效的 。
是预防感染还是避免重症？视角不同 ， 有效无效的语感就可能变得相当不同 ， 难以在绝对层面上一概而论 。
对于已经开发完成上市了的疫苗 ， 只要观察大规模接种实践中的各方面数据 ， 譬如相对有多少人感染、多少人重症等等 ， 就能对一款疫苗的实际效力获得有效洞察 ， 这一点很容易理解 。 那么对于还在开发中的疫苗 ， 应该如何洞察未来的有效性呢？
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首当其冲的一项重要指标是『抗体效价』 。 新冠疫情开始之后全世界铆足一股劲奋力开发的新冠疫苗本质上也一样 ， 先对着大型哺乳动物（大多数都是猴子 ， 而猴子的主要提供者是中国 ， 所以中国一旦不对外提供猴子 ， 西方疫苗研发会受到很大程度冲击 ， 各国现在都在想办法如何确保自己的猴子 。。。 ）注射若干种候选疫苗 ， 观察猴子的免疫反应 ， 看看猴子的血液里抗体效价有没有上去 ， 有没有相应产生预防感染的保护效果等等 。
抗体效价这个词 ， 听上去有点学术 ， 但根干不难理解 。 一言以蔽之就是：病毒（抗原）入侵机体之后免疫系统起反应 ， 产生能与抗原作战的有效『抗体』 ， 这个抗体量有多少 ， 就是抗体效价了 。
注意：这里并不是说只要是抗体就OK了 。 很多被新冠夺走生命的患者体内有各种各样的抗体 ， 有的量还非常大 。 但人类以疫苗与新冠对决中真正在意的抗体是能够针对特定病原体（新冠病毒）产生特异性反应的有效抗体 ， 也就是所谓的中和抗体 。 至于为什么会叫中和抗体呢？原因是这种抗体能够中和、抵消病原对人体造成的有害生物学影响 ， 顾名 。
一旦机体通过免疫反应大量产生中和抗体到一定程度之后 ， 我们就说免疫起效了、免疫能力获得了 ， 因为这说明人体免疫系统能够正确辨认出病原体（抗原）的鬼样了 。
我们现在已经知道人类疫苗史上全新的mRNA型疫苗（辉瑞与莫得纳）非常厉害、非常有效 ， 再怀疑再不愿接受这一点的人 ， 只要他还有愿意以客观理智了解这个世界的意愿 ， 都明白以色列以一国、百万以上的超大规模人群数据（俗称临床四期） ， 雄辩地证明了辉瑞疫苗在真实世界里的有效性 ， 且其保护效力与其临床试验阶段提示的水准几乎无异：高达95%左右 。
而这种新型疫苗的强大保护效力 ， 早在临床试验阶段就已经有了预兆 。 譬如 ， 早在紧急批准之前的2020年10月 ， 辉瑞疫苗的临床试验已经显示接种之后抗体效价不仅上升 ， 而且很多时候还远比一些自然感染新冠之后处于恢复期的患者来得高 。 这一个细节 ， 已经是相当厉害的注脚了 。 但我们必须在这里注意另一个细节 ， 那就是我们通过和挺过新冠自然感染的患者进行抗体效价的比较 ， 能够大致了解相对会更有效 ， 或者至少有很大的把握说这款疫苗会有效 ， 但人类至今都不知道的是：客观上抗体效价有多高就能预防感染、有多高就能预防重症？这一点 ， 我们直到现在都不知道 。
为什么？因为没办法做这样的试验以获得精确的洞察 。 虽然我们知道最近英国批准了全球第一项让健康志愿者充当小白鼠去主动感染新冠的新冠病毒人体挑战试验（Human Challenge Trial） ， 但我可以说依然不可能获得确切洞察 。 Why？因为参与者都是18-30岁非常健康的年轻人 ， 且感染方式也和野生感染有所区别 ， 真实世界里其他人群（特别是更加危险的高龄人群）会是什么画面依然不得而知 。
话题收回来 。 以严谨的循证医学视角来看 ， 去年底获得紧急批准的辉瑞疫苗即便在获得批准的那一瞬间依然不能拍胸脯说这种疫苗在真实世界里一定有效 ， 但从最初的猴子预防感染的效果、人体试验的抗体效价对比 ， 以及临床三期的疫苗组与对照组感染状况、重症乃至死亡状况的差异来看 ， 这款疫苗将会『有效』的征兆越来越强 ， 研发人员乃至医学界的信心也慢慢越来越确立 ， 哪怕这个时候依然没法做任何确切保证 。
这 ， 便是我一直深深感慨的：新型mRNA疫苗以超短的一年时间横空出世 ， 却在循证医学角度上并没有跳过、缺省、敷衍或者糊弄任何一个必不可缺的关键步骤 。 一句话：非常快 ， 却没有乱来 。 人类面临绝境下的共同努力实在太了不起、实在太不容易了 。 写到这里我又会无法克制高声怒骂造谣阴谋诋毁新型疫苗的那些人是有多么地无耻、多么地畜生！
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具体中和抗体多高能够预防感染、多高能够预防重症人类不得知 ， 这是一个难题 。 而另一个难题是 ， 人体免疫系统极其精妙复杂、极其因人而异 ， 想要推公式那般地因为有A所以必然是B的简单想法 ， 在免疫学上几乎没有行得通的可能 。 这也是为什么即便辉瑞和莫得纳接近95%的保护效力下在真实世界里依然有少数会发展成重症 ， 极个别感染新冠而死亡 。 人与人的差异实在太大 ， 免疫系统也一样 。
想过没有 ， 我们平时说的病毒感染 ， 到底什么阶段开始才能叫做感染了？譬如新冠病毒被你吸进呼吸道之后 ， 什么时候开始算是感染了呢？
新冠病毒被你吸入 ， 到达你的呼吸道粘膜表面的时候还不能称为感染 。 新冠病毒需要通过结合ACE2受体进入表皮细胞 ， 并且在细胞中开始增殖起来之后 ， 才能称为感染了 。 有人会好奇：那么如果万一没有能够进入呼吸道表皮细胞的话病毒的下场会怎样呢？病毒会随着体液被排出人体 。
所以 ， 如果有一种疫苗能够在最初阶段阻止病毒进入细胞的话 ， 那就是再理想不过的模式了 ， 因为这几乎就是彻底完全的感染预防了 。 这样的疫苗 ， 在人间存在吗？
存在 。 虽然也是一款在中国自媒体平台上常常被妖魔化的疫苗：宫颈癌疫苗（HPV疫苗） 。 远不仅仅中国 ， 这款疫苗在东邻日本因为一些历史原因被妖魔化的更加厉害、群魔乱舞、颠倒黑白了很多年 ， 普罗大众却根本不知道这款疫苗是有多奇迹、多值得珍惜 。
为什么HPV感染女性子宫颈之后有人会不幸罹患可怕的宫颈癌？这是因为致癌的高危型HPV病毒有些情况下一旦感染宫颈后就不愿意再离开 ， 常年感染之后发生癌变 。 因此宫颈癌疫苗非常不易 ， 因为HPV并不进入人体发生全身性感染 ， 但在那个局部有可能会造成严重后果 ， 因此疫苗的价值必须体现在不让病毒感染宫颈 ， 否则哪怕进入体内之后被干掉也没有意义 ， 也无法阻断男女通过性行为不断感染其他性伴侣 。 奇迹的是 ， 医学做到了 。 是的 ， 毫无疑问宫颈癌疫苗是一款极其优秀的疫苗 ， 试想如果这样的效果能够展现在新冠疫苗上 ， 那将是什么样的效果？但更加奇迹的是 ， 总有蠢货会不遗余力地诋毁宫颈癌疫苗 ， 还自以为掌握了人间的真理 。
可惜的是 ， 宫颈癌疫苗这样的奇迹非常少 。 传统疫苗里我们知道麻疹疫苗和天花疫苗（牛痘 ， 现在早已不再打了）都有非常优异的感染预防效果 ， 但有相当比例的人群接种之后遭遇病原时 ， 病毒依然会进入细胞造成感染 ， 只是被免疫系统压制着无法大肆复制 ， 也就是人体不会表现出症状 。 这类疫苗的本质就属于『多少还是会感染但不会发病型』 ， 相比宫颈癌疫苗这样正宗的阻止感染型 ， 它们本质上更接近预防发病型 。 当然预防发病型疫苗常常因为能够不排出或者很少排出病毒而取得阻断或者显著减少传染的效果 。
能够截断或者显著减少传染的疫苗 ， 就属于相当有效的疫苗了 。 特别令人欣慰的是 ， 长久以来一直被担忧的mRNA型新冠疫苗虽然能够显著减少发病和重症却未必能够减少传染这一点 ， 最新证据提示我们过虑了：mRNA型新冠疫苗能够相当显著地抑制传染 。 但流感疫苗就相对而言逊色了很多 ， 病毒能够长驱直入人体细胞 ， 哗地增殖起来 ， 人随之产生症状、常常也能感染他人 ， 但总算还有预防重症化的价值 。 但即便如此 ， 对于一些脆弱人群而言 ， 流感疫苗已经足够带来救赎了 。 所以 ， 千万不要把相对而言的『差生疫苗』说成是垃圾疫苗 。
所以看到没？疫苗的所谓有效无效 ， 比大多数人想象的复杂得多 。 以及哪怕同一款疫苗 ， 打在有的人身上只能预防重症化 ， 而打在另一人身上却可能连感染都给阻断了 ， 令疫苗在真实世界的有效性变得更加复杂 。
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看到这里 ， 是否会产生一种将麻疹、天花等疾病的疫苗去和流感、新冠疫苗比较的好奇心 ， 好奇为什么麻疹天花那种总觉得小时候哗哗哗地三下五除二按照疫苗手册上的清单一顿猛打就结束了 ， 这辈子好像就有保障了 ， 为什么流感新冠这类疫苗总让人有种走钢丝的莫名不安呢？
为什么呢？因为流感新冠具有一个共性——它们都是呼吸系统传染病 ， 而呼吸系统周边对于人体免疫系统而言天然就是一个工作难度较高的区域 。
我们再回到刚才提到过的抗病毒主力之一的抗体 。 抗体的工作原理本质上是『咬合』到病毒表面 ， 令其失去侵入细胞造成感染的能力 。 上文已经提到：因为无法进入所以无法复制 ， 因为无法复制所以不会发病 。 但这样的战斗场景大多发生在引发全身性感染（Systemic Infection）的病毒身上 ， 麻疹也好水痘也罢 ， 它们会引发全身症状 ， 或者说病毒会随着血液流走全身（有个术语叫做病毒血症 ， Viremia） 。 而这种情况下 ， 中和抗体只要能够大量产生 ， 效果是十分牛逼的 ， 相当于把病毒揪出来一顿暴打的味道 。
可是如果病毒瞄准对象是呼吸系统的话 ， 事情就复杂多了——新冠病毒也好、流感病毒也罢 ， 它们都乘着飞沫被吸入鼻腔 ， 先粘到呼吸道粘膜最上层最外层的上皮上去 ， 譬如鼻粘膜上 ， 却不会先进入全身血液游走 。 可是抗体却属于体液免疫 ， 以血液中存在为主 ， 这就尴尬了 。 虽然不能说抗体完全无法来到上皮细胞 ， 可是比起血液中的浓度而言 ， 强度实在差太远了 。 严格而言是有一种专门守护粘膜的粘膜免疫抗体叫做IgA ， 勤勤恳恳地保护我们的消化道等粘膜 ， 但想要刻意诱导这种抗体 ， 难度相当高 。
因此 ， 一款疫苗接种 ， 抗体产生之后 ， 在血液能够频发往来之处常常能够得到很好的保护 ， 可是如果病毒感染的是呼吸道上皮细胞（鼻子啊喉咙啊等等） ， 并且把那里的细胞劫持成为生产自己的制造工厂的话 ， 主要跟着血液走的警察不是完全不能管 ， 却管得很累很累 。 最后虽然全身是被保护住了 ， 但呼吸道上皮那里的非法生产黑窝点迟迟端不掉 ， 保持感染状态 ， 一定程度之后就开始有潜力传染他人——一个喷嚏、一个咳嗽 ， 哪怕只是默默地呼吸（曾经新冠疫苗令人担心只能保护个人 ， 却可能完全无法减少传染就是基于如此原理的考量 ， 但现在看来症状的压制能够减少病毒『外溢』、减少传染） 。
这就是为什么几乎所有成绩欠佳的疫苗都是呼吸系统传染病疫苗 。
虽然遗憾的是 ， 新冠也是一款如假包换的呼吸系统传染病 ， 但我们不必绝望：人类不仅已经握有强有力的对抗新冠的新型疫苗武器 ， 现在看来新冠病毒虽然会变异 ， 却远远不如流感那么频繁那么狡诈 ， 从大格局来看大方向的话 ， 人类掐住新冠的胜算远远高于流感 。
记住：辉瑞和莫得纳保护效力高达95%很多人还觉得不够高 ， 我国的科兴疫苗50.3%左右让一些人感到绝望 ， 但请注意：有没有和流感疫苗的效力比较过？你知道流感疫苗保护效力年年都在变动 ， 某一年运气特别好的时候最高水平也不过50%左右吗？目前基于发达国家数据对比的感染致死率（IFR）可见新冠大约是流感的20到50倍左右 ， 这的确很糟 ， 但如果在另一个平行世界里新冠的变异也和流感一样诡异呢？我们已经算是不幸中的大幸 。
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展望未来 ， 我个人有一种感觉 ， 那就是再过没几年说不定人世间就会横空出世针对流感的mRNA型疫苗 ， 而传统用到现在的灭活流感疫苗将会淘汰、淡出 。 到那个时候 ， 说不定流感疫苗的保护效力会完全不同 。
人类会遭遇全新的新冠病毒诚然是不幸 ， 但只要能够理性考虑到新冠绝对不可能是地球上最后一场严重的pandemic ， 未来依然会有、而且可能会因为全球变暖导致的温暖地带北上而越来越频繁之际 ， 在下一场说不定更严重的疫情危机（譬如高致病性人传人禽流感或者强毒性流感）之前 ， 率先炼就了mRNA型疫苗这一强力武器 ， 是全人类的巨大收获 。
【宫颈癌疫苗|宫颈癌疫苗『优秀』，流感疫苗『差生』？疫苗的效果究竟应该怎么看？】福兮祸所伏、祸兮福所倚 ， 这正是人间醍醐味所在 。 婉氨各位 。


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