过去30年 ， HIV的治疗水平有了巨大进步 。 这种曾经被判处死刑的疾病 ， 如今在世界各地已经成为可控的慢性疾病 。
预期寿命与没有感染艾滋病毒的人大致相同 ， 但患者必须坚持严格的每日抗逆转录病毒治疗 ， 否则病毒将重新被激活 。 抗逆转录病毒疗法可以防止现有病毒的复制 ， 但不能消除感染 。 许多正在进行的临床试验正在研究清除HIV感染的可能方法 。
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2月4日发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究中 ， 圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种潜在的方法 ， 可以根除潜伏在被感染免疫细胞内的HIV 。
在研究人类免疫细胞时 ， 研究人员发现这些细胞有一个天然的报警系统 ， 可以检测特定HIV蛋白的活性 。 该策略不是根据其外观（大多数免疫疗法的基础）来攻击病毒 ， 而是根据病毒的活动来攻击病毒——病毒存在所必需的至关重要的活动 。
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HIV几乎是不可能根除的 ， 因为免疫系统无法跟上它异常快速的突变率 ， 不断改变本身的样子以逃避免疫系统的攻击——就像间谍快速改变外表以逃避追捕 。 当身体的免疫细胞学会识别病毒的一种表现形式时 ， 它已经变成了多种新的伪装 。
“当我们发现免疫系统的一个部分能够识别并攻击HIV的核心功能 ， 而不是它看起来像什么 ， 这是非常令人兴奋的 ， ”资深作者、医学助理教授Liang Shan博士说 。 “打个比方 ， 换衣服或发型不被发现相对容易 ， 但要隐藏跑步是不可能的 。 这是令人兴奋的 ， 因为它提出了在单个病人身上清除所有休眠病毒的可能性 ， 无论其突变程度如何 。 对患者来说 ， 即使他们符合治疗方案 ， 没有出现任何症状 ， 接受能够将他们的艾滋病毒阳性状态变为阴性的治疗 ， 将会对他们的生活产生巨大改变 。 ”
该策略依赖于检测病毒复制和传播所需的特定蛋白质（称为HIV蛋白酶）的活性 。
研究人员发现 ， 人体免疫细胞中存在一种天然的报警系统 ， 名为CARD8炎性小体 ， 它能识别活跃的艾滋病毒蛋白酶 ， 并触发自毁程序来清除受感染的细胞 。 不幸的是 ， HIV可以在细胞中存在很长一段时间而不会触发警报 。 在细胞内 ， HIV蛋白酶是不活跃的 ， 潜伏着 ， 因此CARD8炎症小体无法检测到它 。
“病毒是聪明的 ， ” Shan说 。 “正常情况下 ， HIV蛋白酶在受感染的细胞内没有任何功能 。 病毒蛋白酶只有在病毒离开感染细胞时才会被激活 。 在细胞外 ， 没有CARD8可以检测到活性蛋白酶 。 ”
视频：圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究描述了一种可能导致清除HIV感染的治疗策略 。 这段视频显示的是人类免疫细胞 。 那些发光的绿色是感染了艾滋病毒 。 一种重要的HIV蛋白在细胞内通常是不活跃的 。 但是 ， 当用一种激活这种蛋白质的药物治疗时 ， 触发一种新发现的可以检测到这种活性蛋白质的天然警报系统 ， 受感染的细胞就会自我毁灭 。 在这段延时视频中 ， 当细胞在数小时内崩溃时 ， 标记病毒的绿光消失了 。
当病毒仍在免疫细胞内时 ， 某些药物会迫使HIV蛋白酶过早地显现 。 在那里 ， 活跃的HIV蛋白酶触发CARD8炎症小体 ， 破坏了被感染的细胞和伴随它的病毒 。“我们发现人体的免疫系统可以识别这一关键的蛋白质功能 ， 而不是病毒通过突变不断改变的蛋白质序列 ， ”Shan说 。 “HIV蛋白酶不能变异 ， 因为它的功能是完成病毒生命周期所必需的 。 HIV蛋白酶对病毒的特定作用也是触发CARD8的特定作用 。
【人类免疫缺陷病毒|新发现｜人体免疫细胞具有针对HIV的天然警报系统，依非韦伦参与其中】我们的发现表明 ， 我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能 ， 并在适当的情况下 ， 使用该信息来杀死感染艾滋病毒的细胞 。 ”一种使HIV蛋白酶活跃的药物叫做依非韦伦 。 它属于非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) 。 自20世纪90年代以来 ， NNRTIs已被用于治疗HIV 。
Shan说:“我们长期以来一直使用这类药物来阻止HIV将其遗传物质插入新细胞 。 这是他们的日常工作 。 但是现在 ， 我们已经了解到它们还有第二项工作——激活感染细胞内的HIV蛋白酶 。 当我们用这种药物治疗感染HIV的人类T细胞时 ， 蛋白酶在病毒成功离开感染细胞之前就被激活了 。
这会触发CARD8炎症小体 ， 感染的细胞在数小时内死亡 。 这是一种潜在的方法来清除我们从未能够完全消灭的病毒 。 ” 但是研究人员还发现 ， 依非韦伦和其他NNRTIs不会激活HIV蛋白酶 ， 除非病毒被激活 。 在接受艾滋病毒治疗的患者中 ， 病毒处于休眠状态 。
许多寻求治愈艾滋病毒的临床试验都使用一种“shock-and-kill”方法 ， 用一种药物唤醒病毒 ， 然后用多种疗法来攻击它 。 任何评估NNRTIs或类似药物作为清除HIV感染的潜在方法的临床试验 ， 都需要这种“shock-and-kill”策略 。
研究人员还表明 ， CARD8炎症小体可以触发感染世界各地艾滋病毒亚型的人类免疫细胞死亡 ， 这些亚型包括常见的北美、欧洲、非洲和亚洲菌株 。
Shan说:“我们希望识别或开发比NNRTIs更能激活HIV蛋白酶的化合物 ， 而且剂量更低 。 这项研究为开发有潜力消灭潜伏HIV病毒库的新药提供了指导 。 ”
More information:"CARD8 is an inflammasome sensor for HIV-1 protease activity" Science (2021). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.abe1707
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