1937年 ， 七七事变、八一三事变先后爆发 ， 南京岌岌可危 。为保护中央博物院收藏的国宝文物免遭日本侵略者的攫取和毁灭 ， 中央博物院开始“着手选择藏品 ， 分装多箱 ， 经赣入湘 ， 妥为安置 ， 并以一部分箱件密存故宫仓库 ， 一部分珍品密存兴业银行” 。1937年11月18日 ， 教育部指令中央博物院将古物标本运川密存 ， 文物“遗于南京者只少数笨重石器及标本模型 ， 举凡历年搜集之大河南北出土珍品悉数西移 ， 档案簿册亦一概移运 。”[52]这样 ， 中央博物院和故宫博物院的文物一起踏上了长达十年的漫漫西迁之路 。
中央博物院的文物西迁经汉口、宜昌、重庆、宜庆 ， 最后运到四川乐山安谷乡 。
1937年11月19日及12月3日 ， 中央博物院西迁文物9331箱分别由江安轮及黄浦轮装载 ， 从南京下关码头出发 ， 分别于11月底及12月初抵达湖北汉口 ， “所携箱件统存于平和洋行库房”[53] 。12月24日起至1938年1月6日 ， 从汉口用船运到宜昌 ， 再由宜昌向重庆转移 。1938年5月底全部抵达重庆 ， “设办公处于新市上中二路 ， 向重庆大学借地 ， 与中央研究院合建临时库房于沙坪坝 ， 所有本处由京运湘、运汉各物品均先后分批运到 ， 存庋库内 ， 派员驻守 ， 以资维护 。”[54]因重庆雾大雨多 ， 常有敌机空袭 ， 最终这批文物被迁移至乐山安谷乡 ， 择选一寺（古佛寺）六祠（“朱、潘、刘三氏”、宋氏、易氏、陈氏、梁氏、赵氏）作为文物的临时保存库 。文物在乐山存放将近8年 ， 直到1946年9月集中于重庆 ， 1947年底运回南京 。
1945年8月15日 ， 日本宣布无条件投降 ， 抗战胜利 。中央博物院文物开始准备迁回南京 。回迁工作分两步进行 ， 先将存于乐山的文物集中于重庆 ， 再由重庆运回南京朝天宫文物库房 。
文物回迁工作始于1946年5月 。最初运输原计划是取道川、湘、赣、皖、苏公路直达南京 ， 由于很多道路损坏、桥梁失修 ， 结果行至南昌时改道九江从水路运输 。1947年3月到达南京 。
1948年底 ， 随着解放战争的快速发展 ， 平津被围 ， 徐蚌紧争 ， 南京国民政府准备逃亡台湾 ， 要求将故宫博物院、中央博物院等文物保藏单位所藏文物精品运往台湾 。1948年12月20日 ， 第一批212箱珍贵文物装船运往台湾 ， 另有杂物3箱 。1949年1月5日 ， 第二批486箱珍贵文物装船运往台湾 。1949年1月27日 ， 第三批154箱文物运往台湾[55] 。这些文物中包含了原藏于历史博物馆的一些珍品 ， 如周代的10件彝器：康侯鼎、牺尊、内言卣、牺首、雷纹壶、召仲簠、师望簋、雷纹觚、子爵、素洗等 。
1945年8月 ， 抗日战争结束后 ， 历史博物馆恢复国立中央博物院筹备处历史博物馆旧名 ， 开始接收、保管与文物有关的战利品 。如1946年9月接收联勤总部补给区司令部移交的战利品643件 ， 1947年7月接收王揖唐案内物品51件 ， 1947年8月18日接收中日实业公司案内物品16件、接收敌日山中商会案内物品1195件 ， 1947年9月接收天津敌伪文玩字画250件 ， 1948年1月接收天津中国文化服务社物品44件、接收天津中央信托局移交华绵仓库文物45件[56] 。在接管战利品的同时 ， 历史博物馆也接收社会的捐赠 ， 如1946年张伯桢把珍藏的康有为、梁启超的书牍墨迹以及有关袁督师的文物、齐白石等名人字画共1300余件 ， 捐赠给历史博物馆[57] 。
1949年1月 ， 北平和平解放 。3月2日北平军事管制委员会文化接管委员会文物部派尹达、王冶秋接管北平历史博物馆 ， 于坚为联络员 。至新中国成立前 ， 历史博物馆先后接收了多次文物捐赠 。如1949年3月25日 ， 贺孔才捐赠文物5371件 ， 受到北平军管会通令嘉奖 ， 为此北平历史博物馆举办了“贺孔才先生捐赠文物特展”；4月1日 ， 张钓孙捐赠文物1860件；6月5日 ， 达古斋霍明志捐赠文物万余件 。其后 ， 个人捐赠文物的有：尹达、王冶秋、范文澜、徐悲鸿、沈从文、启功等 ， 捐赠文物达16962件 ， 为此举办了“新中国人民捐赠文物展览”和“新收文物展览”[59] 。
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