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抑制剂|黎明前的黑暗——MET 抑制剂的失败案例

MET 通路发现于 1980 年代 。 近年来 ， 随着对于 MET 功能及其在非小细胞肺癌发生发展中作用的了解 ， MET 信号通路引起了广泛关注 。 目前 ， NCCN 等指南已推荐将 MET 异常作为 NSCLC 患者的检测靶点 。 本文将梳理 MET 靶向药物的种类、机制 ， 以及前期临床研究的失败案例及其启示 。
MET 通路究竟何方神圣？
如何见招拆招 ， 对 MET 通路进行靶向？
MET 基因 ， 全名间质上皮转化因子 ， 其编码合成的蛋白 c-Met 是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶 。 MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生 ， 包括脑癌 ， 乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等 ， 这种异常激活可通过非 HGF 依赖性机制发生 ， 主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达[1] 。
MET 通路异常激活除了作为独立的致癌驱动因素 ， 也是预后不良的指标 。 此外 ， MET 扩增引起不依赖于 EGFR 的 ErbB3 磷酸化和 PI3K/AKT 通路的激活 ， 提供了旁路信号激活 ， 是引起 EGFR-TKI 耐药的机制之一[1] 。
MET 通路可以通过几种不同思路进行靶向 。 根据 HGF/c-Met 信号通路中作用位点的不同 ， 可将 MET 靶向药物分为三大类：抗 HGF 抗体、抗 c-Met 抗体和小分子 TKI 。
理论上讲 ， 抗 c-Met 抗体和抗 HGF 抗体分别作用于 c-Met 蛋白和其配体 ， 减少 HGF 与 c-Met 的结合 ， 故对于 MET 蛋白过表达的患者是潜在的治疗方案；小分子 TKI 则直接作用于酪氨酸激酶结构域 ， 抑制蛋白磷酸化激活 ， 故理论上对于不依赖配体的 c-Met 激活及非 MET 过表达的患者具有良好的疗效 。
在上述不同类型的 MET 抑制剂中 ， 目前研究最多的也最具有治疗潜力的是小分子 TKI 。 根据构象和作用机制 ， MET-TKI 可以分为三种类型（图 1）：I 型与 II 型 TKI均为 ATP 竞争性抑制剂 ， 但 I 型 TKI 一般仅与 c-Met 结合 ， 其中又分为 Ia 型和 Ib 型 ， 区别在于 Ib 型 TKI 可以结合的位点较少 ， 不包括甘氨酸残基的 G1163 位点 ， 因此特异性和选择性较高 ， 是近年来研究的热点；II 型 MET-TKI一般为多靶点 TKI ， 不仅占据 ATP 结合位点 ， 还能通过管家基因（即所有细胞中均要稳定表达的基因）进入相邻非活性「DFG-out」构象形成的疏水口袋 ， 较好地与靶点结合 ， 故理论上具有逆转由 Y1230 等位点突变引起的 I 型 MET-TKI 耐药的能力；III 型 MET-TKI则在占据 ATP 结合口袋的同时 ， 疏水芳环不进入「DFG-out」构象形成的疏水口袋 ， 而是进入 α-C 螺旋位移形成的疏水空腔中 。
抑制剂|黎明前的黑暗——MET 抑制剂的失败案例
本文图片

图 1. MET-TKI 的作用机制和分类示意图[2]
那些年失败的 MET 靶向药物
随着对于 MET 通路研究的深入 ， 出现了多种 MET 靶向药物 ， 而其疗效也有喜有忧 。 让我们来看看曾「败走麦城」的 MET 靶向药物研究 。
【抑制剂|黎明前的黑暗——MET 抑制剂的失败案例】c-Met 抗体
Onartuzumab（MetMAb）：是一种靶向 c-Met 的抗体 ， 曾开展过治疗胃癌和转移性 NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究、治疗转移性结直肠癌和成胶质细胞瘤的 Ⅱ 期临床研究 ， 以及治疗肝癌的I期临床研究 。 该抗体可封闭 HGF 的 α 链与 c-Met 的高亲和力结合 ， 而不作用于 β 链 。 在 onartuzumab 联合厄洛替尼治疗 c-Met 阳性（定义为 ≥ 50% 的肿瘤细胞中 c-Met 2+/3+）晚期 NSCLC 患者的随机双盲 III 期研究（METLung 研究[3]）中 ， onartuzumab 与安慰剂的中位 OS 分别为 6.8 和 9.1 个月（HR=1.27 ， P=0.067） ， 无显著差异 ， 其中 onartuzumab 组的死亡人数更高（130 vs 114） ， 中位 PFS 为 2.7 个月 vs 2.6 个月（P=0.92） ， 且 c-Met 表达状态（2+ 或 3+）与 onartuzumab 的疗效无显著相关；另一项 III 期研究比较了化疗单药与化疗联合 onartuzumab 在 c-Met 阳性（定义为 ≥ 50% 的肿瘤细胞 IHC 显示出弱、中等或强染色（c-Met 1+/2+/3+））且 HER2 阴性胃食管腺癌（GEC）中的疗效（METGastric 研究[4]） ， 然而在一线化疗方案中添加 onartuzumab 并未显著改善 OS、PFS 或客观缓解率（ORR） 。 由于疗效不佳 ， 该药的多项临床研究项目已被终止 。
Emibetuzumab 是一种双价人源化抗 c-Met IgG4 抗体 ， 可阻断 HGF 与 c-Met 的结合 ， 并促进 c-Met 的内吞和降解 ， 同时抑制 HGF 依赖及非 HGF 依赖的 MET 信号通路 。 Scagliotti 等对厄洛替尼 +emibetuzumab 作为 EGFR 突变阳性 IV 期 NSCLC 患者的一线治疗的多中心、随机对照、开放性 II 期研究[5]发现 ， 与单用厄洛替尼相比 ， 中位 PFS 无显著差异（联合用药组为 9.3 个月 ， 单用厄洛替尼组为 9.5 个月 ， HR=0.89） ， 但探索性分析表明 MET 表达较高（以 ≥ 90% 的肿瘤细胞中 c-Met 染色 3+ 作为阳性）与不良预后有关 ， 且厄洛替尼+emibetuzumab 可使这类患者的中位PFS改善（15.3 个月） ， 但中位 OS（P=0.24）无显著改善 。
HGF 抗体
Rilotumumab（AMG-102）是一种全人源 IgG2k 型的 HGF 单克隆抗体 ， 是第一种进入 III 期临床研究阶段的 HGF 抑制剂类药物 。 该药物曾进行过治疗胃癌的 III 期临床研究 ， 治疗结直肠癌、胶质瘤、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌的 II 期临床研究 ， 以及治疗其他类型实体瘤的 I 期临床研究 。 然而受限于疗效及安全性因素 ， 目前针对该药物的临床研究项目均已终止 。
Ficlatuzumab（AV-299）是一种人源化的 HGF 抗体 ， 在应用 ficlatuzumab 治疗实体瘤的 I 期临床研究中 ， 患者表现出良好的耐受性 ， 然而针对该药开展的两项临床研究目前均处于终止状态：一项研究为探讨中高风险、先前未经治疗的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者中 ficlatuzumab、顺铂联合调强放疗（IMRT）疗效的 1b 期研究（NCT02277184） ， 因研究员离开机构而终止；另一项研究为在之前未经治疗的转移性 EGFR 突变 NSCLC 和 BDX004 阳性受试者中比较 ficlatuzumab 联合厄洛替尼与安慰剂联合厄洛替尼疗效的 II 期研究（NCT02318368） ， 因赞助者决定的原因而终止研究 。 此外 ， 还有一项研究旨在亚洲晚期肺腺癌患者总体人群中比较吉非替尼联合 ficlatuzumab 与吉非替尼单用的疗效 ， 结果吉非替尼联合 ficlatuzumab 方案与吉非替尼单用相比并不能显著改善 ITT 患者的主要终点 ORR（40% vs 38% ， P=0.77）；该联合方案也不能改善次要终点 PFS（HR=0.94 ， P=0.67）或 OS（HR=0.98 ， P=0.91） 。
MET-TKI
Tivantinib 是一种 I 类 MET-TKI ， 在 METIV-HCC 研究中 ， 对于 c-Met 高表达、索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者 ， tivantinib 组和安慰剂组的中位总生存期分别为 9.1 和 8.4 个月 ， tivantinib 并未改善这类晚期 HCC 患者的总生存 。
对于晚期非鳞 NSCLC 患者 ， tivantinib 产生了令人失望的结果 ， 已接受过全身化疗的患者随机分配后接受 tivantinib+ 厄洛替尼 ， 与厄洛替尼 + 安慰剂相比 ， OS（中位OS：8.5 vs 7.8 月 ， P=0.81）并无显著差异 。 探索性亚组分析显示 ， 其中的 MET 扩增患者（定义为 GCN > 4）或是 c-Met 高表达（定义为 ≥ 50% 的肿瘤细胞 c-Met 染色强度 ≥ 2+）的患者 OS 有所改善（HR 分别=0.83 和 0.70） ， 但由于样本量过小 ， 不具有统计学差异[6] 。
III 期研究 ATTENTION 研究（NCT01377376）聚焦厄洛替尼联合 tivantinib 对亚洲 IIIB/IV 期 EGFR 野生型、非鳞癌 NSCLC 患者人群的疗效 ， 该研究因 tivantinib 组间质性肺病（ILD）发生率升高而提前终止（ILD 发生率：9.2% vs 4%） ， 中止前临床数据显示联合组与厄洛替尼单药组的中位 OS 无显著差异（中位 OS：12.7 vs 11.1个月 ， P=0.427）[7] 。
MARQUEE 研究也针对非鳞癌 NSCLC 患者中厄洛替尼联合 tivantinib vs 厄洛替尼+安慰剂的疗效进行了对比 ， tivantinib 组 PFS 有所延长（PFS=13.0 vs 7.5 月 ， P[8] 。
以上研究的失败结果提示：MET 抑制剂的疗效受诸多因素影响 ， 适用人群的选择（例如 c-Met 阳性和 MET 扩增的截断值）、应用时机、联合方案、不良反应等因素共同决定了 MET 抑制剂的应用策略 。
迷雾中的曙光：两类可能有希望受益于 MET 靶向的患者
尽管多个 MET 靶向治疗研究取得不尽如人意的结果 ， 随着新药物问世和更大规模临床研究的开展 ， 有两类患者让 MET 靶向治疗看到了曙光 。
首先 ， 由于 MET 通路异常激活会引起不依赖 EGFR 的 ErbB3 活化和下游通路激活 ， 因此有必要在 EGFR-TKI 耐药时加用 MET 抑制剂 。 几项 II 期及 III 期临床研究发现 ， 应用MET 单抗（对于 MET 过表达）或MET-TKI（对于 MET 扩增）联合 EGFR-TKI 的治疗方案对MET 通路异常激活作为 EGFR-TKI 治疗后耐药机制的患者值得尝试[9] 。
其次 ， MET 14 号外显子跳跃突变产生缺少负性调控区、持续异常磷酸化激活的 c-Met 蛋白 ， 故采用 TKI 类药物抑制 c-Met 激活是极具潜力的治疗方案 。 一项对携带 MET 14 号外显子突变患者的多中心研究显示 ， 在 NSCLC 治疗期间至少接受了一种 MET-TKI 治疗的患者与未接受 MET-TKI 患者相比中位 OS 时间为 24.6 vs 8.1 个月（HR=0.11, 95% CI: 0.01-0.92,P=0.04）[10] 。
总结
针对 MET 通路的异常激活 ， 一大波靶向药物争相上场 ， 主要包括 c-Met/HGF 抗体、小分子 MET-TKI 和 MET 下游通路抑制剂 。 虽然多种 MET 靶向药物在临床研究中表现令人失望 ， 但 MET 靶向药物在 MET 14 号外显子突变的 NSCLC 患者以及伴有 MET 扩增的 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者中的应用值得期待 。
黑暗后的黎明即将到来 。
参考文献
1. De Silva DM, et al. Targeting the hepatocyte growth factor/Met pathway in cancer. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):855-70.
2. Liang H, Wang M. MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis. Onco Targets Ther. 2020 Mar 25;13:2491-2510.
3. Spigel DR, et al. Results From the Phase III Randomized Trial of Onartuzumab Plus Erlotinib Versus Erlotinib in Previously Treated Stage IIIB or IV Non-Small-Cell Lung Cancer: METLung. J Clin Oncol. 2017;35(4):412-420.
4. Shah MA, et al. Effect of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin With or Without Onartuzumab in HER2-Negative, MET-Positive Gastroesophageal Adenocarcinoma: The METGastric Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(5):620-627.
5. Scagliotti G, et al. A Randomized-Controlled Phase 2 Study of the MET Antibody Emibetuzumab in Combination with Erlotinib as First-Line Treatment for EGFR Mutation-Positive NSCLC Patients. J Thorac Oncol. 2020;15(1):80-90.
6. Scagliotti G, et al. Phase III Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tivantinib (ARQ 197) Plus Erlotinib Versus Erlotinib Alone in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(24):2667-74.
7. Yoshioka H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of erlotinib with or without a c-Met inhibitor tivantinib (ARQ 197) in Asian patients with previously treated stage IIIB/IV nonsquamous nonsmall-cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth factor receptor (ATTENTION study). Ann Oncol. 2015;26(10):2066-72.
8. Giorgio V. Scagliotti, et al. Tivantinib in Combination with Erlotinib versus Erlotinib Alone for EGFR-Mutant NSCLC: An Exploratory Analysis of the Phase 3 MARQUEE Study. J Thorac Oncol. 2017;13(6):849-854.
9. Bylicki O, et al. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;135691-5706.
10. Awad MM, et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis. Lung Cancer. 2019;133:96-102.
CN-67679
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内容审核：刘晔、梁思
题图来源：站酷海洛


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