临床实验|疫苗竞赛，认真你就赢了
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作者 | 南风窗高级采访人员 董可馨
新冠疫情目前已走入下半场 ， 但人们尚不能自信地预言结局 。 这场已经造成3000多万人感染、超过100万人死亡的全球性疫情 ， 仍在一些国家和地区肆虐 。
尤其进入10月份后 ， 法国、俄罗斯、印度等多个国家有出现局部小爆发的态势 ， 全球疫情第二次发作又拉开序幕 。
病毒不分国界 ， 没有国家能在此刻松一口气 ， 尽快通过疫苗实现群体免疫依然是目前值得期待的理想方案 。
疫苗的消息不时传来 。 10月8日 ， 中国同全球疫苗免疫联盟（Gavi）签署协议 ， 正式加入“新冠肺炎疫苗实施计划” ， 预计未来将为需要的国家提供疫苗和相关支持 。
疫苗的研发如同一场竞赛 。 自从1月10日中国公布了由本土科学家破解的新冠病毒全基因组序列以来 ， 全世界的疫苗研发机构都跑步进场 。
世卫组织数据显示 ， 到今年9月 ， 已有超过30支疫苗进入人体试验阶段 ， 9支疫苗进入三期临床试验 ， 虽都尚处研发阶段 ， 但有几支已经接到大量订单 ， 距离最终获批上市 ， 仅一步之遥 。 预计明年 ， 第一批新冠疫苗可以率先下场 ， 被投入市场 。
这个效率 ， 与以往平均需要10~15年的疫苗研发时间相比 ， 近乎光速了 。 它既得益于新的疫苗技术的快速进展 ， 也离不开前期的科研铺垫和“非典”经验 。
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对于研发机构来说 ， 每快一点 ， 都关乎资金的争取、受试者的招募和未来的商业利益 。 但它又不是一场仅仅比拼时间的竞赛 。 像疫苗这样的注射物 ， 对安全与质量的需要要求它顶住政治和商业压力 ， 走完审查的必需流程 。 当然同时 ， 它还要与病毒的变异赛跑 。
不论如何 ， 疫苗的研发、生产、接种 ， 都关乎最后我们将以何种方式终结这场已经持续太久的疫情 。
01
种子选手
一支新冠疫苗从研发到获批 ， 需要多久？俄罗斯告诉世界 ， 一年都不用 。
消息来得猝不及防 。 8月11日 ， 俄总统普京宣布 ， 俄罗斯研制的一款腺病毒载体疫苗已经获得批准 ， 自己的女儿已率先接种 ， 接下来 ， 疫苗将优先向医护人员和老年群体提供 ， 大规模疫苗接种工作有望在今年10月开展 。
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2020年9月15日 ， 俄罗斯首都莫斯科 ， 医护人员在为参加“卫星V”疫苗3期临床研究的志愿者接种疫苗
这款俄罗斯本土疫苗被命名为“卫星V”（Sputnik V） ， “巧”的是 ， 苏联在1957年发射的第一颗人造卫星就叫“Sputnik 1” 。 在这之后 ， 美苏开展了长达20多年的太空竞赛 。
全世界同时收到了消息 ， 不过谁也没想到 ， 竟然是它 ， 在这场疫苗研发赛中 ， 最先宣布了胜利 。
由于没有完成三期临床试验 ， 只是基于一、二期临床试验数据就获批 ， 这款疫苗遭到了广泛的质疑 ， 主流科学期刊《科学》《自然》纷纷发文 ， 认为该款疫苗安全性存疑 ， 贸然推广将带来风险 。
这没有影响俄罗斯的脚步 。 “俄罗斯很快将注册第二款新冠疫苗 。 ”9月23日 ， 普京再次抛出消息 。
那个“卫星V”疫苗未完成但被看重的三期临床试验是人体试验的最后一个阶段 ， 是需要在真实生活环境中进行的大规模双盲对照人体试验 。 若遵循严格的疫苗研发流程 ， 只有走完这一步 ， 疫苗的安全性才能令人放心 。
“非典”疫苗和艾滋病疫苗之所以至今迟迟未能问世 ， 也是因为这两种病毒都已不再大规模流行 ， 导致试验卡在了三期临床这里 。
与三期不同 ， 一期、二期都在严格控制的实验室条件下进行 ， 规模较小 ， 一期一般只招募几十人 ， 检测疫苗的毒性 ， 摸索合适剂量 ， 二期招募几百人 ， 继续确定疫苗的安全性 ， 考察是否具备基本药理特性 。
如果把疫苗的研发看作一场长跑 ， 那么人体试验的三期 ， 以及更前期的动物试验都是必须跑完的常规赛段 。
只是由于使用了新的疫苗技术或者依靠“非典”“埃博拉”等前期成果 ， 加之新冠疫苗的紧急需求 ， 目前跑得最快的几支疫苗都跳过了动物试验的阶段 。
美国生物技术公司摩德纳（Moderna）起跑时就已领先 。
1月11日 ， 新冠病毒基因序列公布1天后 ， 它与传染病专家安东尼·福奇任所长的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）搭档合作 。
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【临床实验|疫苗竞赛，认真你就赢了】美国生物技术公司摩德纳（Moderna）
1月13日 ， 也即新冠病毒被分离6天后 ， 它宣布完成了新冠病毒疫苗序列的设计 。
【临床实验|疫苗竞赛，认真你就赢了】3月16日 ， 它正式开始一期临床试验 ， 在西雅图为志愿者注射了第一针 。 此时 ， 距基因序列公布不过两个月 。
就在第二天 ， 3月17日 ， 中国军事科学院军事医学研究院的陈薇团队宣布 ， 他们与康希诺合作的疫苗获国家批准 ， 进入临床试验 。 两天后 ， 第一个志愿者在武汉接受了第一剂注射 。
在特批通道下 ， 陈薇团队从申请到审批 ， 只用了1天 。 4月12日 ， 二期临床试验在武汉开启 。
当7月20日陈薇团队的二期测试结果在《柳叶刀》上刊出时 ， 牛津大学与阿斯利康合作研发的AZD1222疫苗二期测试结果也于同一天在《柳叶刀》发表 。
陈薇团队和牛津团队是疫苗竞场的老对手了 ， 它们在埃博拉疫情中就曾参与竞赛 ， 可惜前者由于二期数据表现不佳未能获得国际社会的普遍认可 ， 后者在埃博拉疫苗研发过程中虽然一度领先 ， 但后来被美国默沙东公司反超 ， 吃了跑得慢的亏 。
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陈薇团队研发的重组新冠疫苗 ， 在今年3月进入了1期临床试验 ， 4月进入2期 。 今年9月该疫苗在俄罗斯和巴基斯坦获得3期临床试验的许可
在这次的新冠疫情中 ， 这两支疫苗依旧是被比较的对象 。 与摩德纳公司的mRNA疫苗技术不同 ， 它们采用了相同的技术路线：重组病毒载体疫苗 。
这种技术的原理 ， 是借用不致病病毒A的外壳 ， 植入致病病毒B的部分基因 ， 重组为一个新的病毒C 。 这个新病毒C虽然看起来像B ， 但如同A一般对人无害 。 将C注射入人体内 ， 就会使身体产生针对致病病毒B的抗体 ， 从而达到免疫效果 。
陈薇团队借用的是人类腺病毒作为载体 ， 牛津团队借用的是黑猩猩腺病毒作为载体 ， 它们早在埃博拉疫情中就被研发出来 ， 这次得以继续接力使用 。
牛津大学团队是今年4月下旬启动疫苗临床试验的 ， 这时陈薇团队已经进入二期 ， 虽然起跑似乎稍慢了半拍 ， 但它后势强劲 ， 得到了英国政府的资金支持和审批便利 ， 是如今世界范围内进展最快 ， 也最被看好的疫苗项目之一 。
除了以上三支备受关注的明星疫苗 ， 德国BioNTech和辉瑞的mRNA疫苗、江苏省疾控中心的灭活疫苗、国药集团武汉所和北京所的灭活疫苗均被看作当下的种子选手 ， 也都进入了三期临床试验 。
世界都在期待它们的表现 。
02
弯道超车
到了7月 ， 国药集团武汉所和北京所的灭活疫苗、江苏省疾控中心的灭活疫苗都已进入三期临床试验 。
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中国国药集团中国生物（Sinopharm）开发的两支新冠疫苗目前都已都进入了3期试验 。 其中一支今年6月已在阿联酋启动3期临床试验 ， 参加入组试验的人数已超过2万 。 今年8月5日 ， 北京生物研究所新冠灭活疫苗生产车间获得了监管部门的生产许可
由于积累了SARS病毒灭活疫苗的研发经验 ， 这几家在整体速度上 ， 不逊于技术更先进的摩德纳的mRNA疫苗、牛津的腺病毒载体疫苗 ， 而且比广受关注的陈薇团队更快 。
灭活疫苗是最为常规的疫苗类型 ， 它的原理是把病毒直接杀死 ， 然后打入体内 ， 交由免疫系统辨认 ， 以产生抗体 。
这种疫苗技术比较成熟 ， 质量标准也可控 ， 但由于病毒已死 ， 灵活性差 ， 免疫效果可能不足 。
与之相比 ， 第三代疫苗技术 ， 也即mRNA/DNA疫苗 ， 优点较为突出 。
常规路线需要确定的病毒株 ， mRNA/DNA疫苗不需要 ， 它的原理是直接把s蛋白对应的mRNA/DNA打进人体 ， 表达出病毒的s蛋白 ， 再让细胞识别 。
而且不同于陈薇团队和牛津团队使用的重组病毒载体技术 ， 将mRNA/DNA送到体内 ， 一般不用病毒 ， 而是脂质体纳米粒等非病毒载体 ， 相当于安排一个不用考虑敌我好坏的交通工具 ， 把mRNA送到体内 ， 方便省心 。
福奇2018年在《美国医学会杂志》撰文说 ， 新技术不必像传统方法那样 ， 每次应对新病毒都单独设计 ， 而是只要替换疫苗的一部分 ， 就可以同时对多种病毒起作用 ， 这大大缩短了从拿到病毒序列到人体实验所需的时间 。
这就可以理解 ， 为什么摩德纳的疫苗能够率世界之先 ， 最早进入一期临床试验 。 它采用的新技术路线 ， 相当于仍在同一赛场 ， 却换了一条更短的赛道 。
不过 ， 由于至今尚无mRNA疫苗通过完整的临床试验 ， 所以包括摩德纳疫苗项目在内的mRNA疫苗 ， 被期待着 ， 也被审慎怀疑着 。
目前摩德纳进入临床阶段的mRNA疫苗已有6支 ， 若能在此次闯关成功进入市场 ， 势必也将是新一代疫苗技术的重大突破 。
5月18日 ， 摩德纳公布了它的一期人体临床试验通过结果 ， 试验的数据表现不错 ， 受试者全部产生抗体 ， 且没有大的不良反应 。
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在这个好消息被公布后 ， 公司股价大涨近20% ， 当日 ， 欧美股市全线收涨 。
可是 ， 有投资者发现 ， 在摩德纳的股价大涨之际 ， 首席执行官斯蒂芬·班塞尔（Stephane Bancel）却在持续减持公司股票 。
“圈钱”的嫌疑太重 。 受此影响 ， 摩德纳股价在大涨过后 ， 又“跳水式下跌” ， 主要股指也受到牵累 。
7月 ， 又出现摩德纳要推迟三期临床试验的消息 ， 并传出了公司与美国政府科学家之间的分歧 。
疫苗研发过程中 ， 既要面对商业压力 ， 政治压力也如影随形 。
美国食药监局（FDA）和特朗普政府一直在暗暗较劲 。 为了给自己的连任加分 ， 特朗普希望疫苗能尽快推出 ， 最好赶在2020总统大选投票前就出来 ， 为此 ， 他“软硬兼施” ， 4月推出“曲速行动”计划 ， 通过国会拨款和政府疫苗采购的方式促使疫苗研发机构和相关公司加快研发速度 ， 同时屡屡施压于FDA ， 要求放宽新冠疫苗的审查标准 。
但坚守审查标准的FDA局长史蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）拒绝让步 ， 疫苗部主任皮特·马克思（Peter Marks）也以辞职相威胁 ， 不愿做过多妥协 。
据CNN报道 ， 为了保证疫苗的安全性 ， 美国FDA还计划推出一项更严格的指导方针 ， 这将推迟疫苗的审批速度 。 对此 ， 特朗普在新闻发布会上针锋相对地回应 ， 任何新的指导方针需要白宫的批准才能生效 。
还有国家间的龃龉 。 康希诺与俄罗斯企业Petrovax在俄罗斯准备合作的临床三期试验 ， 因为试验用候选疫苗被加拿大海关扣留而放弃 。
03
笑到最后
新冠疫苗的研制进展到现在 ， 曙光初现 ， 但还没有到乐观的时候 。 三期临床试验、生产、接种 ， 乃至最后的效果检验 ， 仍需关关难过关关过 。
9月9日 ， 阿斯利康和牛津大学合作研发的疫苗 ， 因为出现一名受试者出现“无法解释”的疾病 ， 一度宣告“暂停” 。
中国在疫苗研发阶段表现已相当出色 ， 11款疫苗进入临床试验 ， 4款疫苗进入三期临床试验 ， 这些疫苗遍及5种技术路线 ， 从最常规的灭活疫苗到技术上最先进的mRNA疫苗 ， 全都覆盖 。
但由于中国本土的疫情已经得到控制 ， 不再具备进行三期临床试验的条件 ， 因此几家疫苗研发机构纷纷移师海外 。
如陈薇团队的疫苗在俄罗斯进行招募 ， 国药集团在阿联酋、秘鲁、摩洛哥等国进行 ， 江苏省疾控中心则把地点选在了巴西、印尼 。
如前所述 ， 如果没有在三期临床试验顺利进行完之前使新冠疫情在各地得到越来越有效的控制 ， 那么就意味着临床试验可能需要的时间还会更久 。
只有顺利通过三期临床试验 ， 才能走向接下来的生产和接种 。
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澳大利亚昆士兰大学8月27日发布新闻公报说 ， 该校基于“分子钳”专利技术开发的一款新冠候选疫苗在动物实验中效果良好 ， 能诱导产生较高水平的抗体
按照不同传染病专家的测算 ， 要实现对新冠病毒的群体免疫 ， 至少需要70%的人口对病毒免疫 ， 按照这个最低标准来算 ， 全球也大约需要至少100亿支疫苗 。
种子选手们的订单已应接不暇 。 据不完全统计 ， 牛津大学和阿斯利康的黑猩猩腺病毒载体疫苗订单已经至少13.2亿支 ， 摩德纳的mRNA疫苗订单已经接近3亿 ， 德国BioNTech和辉瑞的mRNA疫苗订单至少2.5亿剂 ， 强生杨森制药的订单1.3亿剂 。
哪怕是颇受质疑的俄罗斯“卫星V”疫苗 ， 也已收到了来自拉美、中东、亚洲等20多个国家的超过10亿剂申请 。
以现有的产能 ， 全世界能达到1亿支产能的疫苗工厂都为数不多 ， 如此大规模的需求量将非常考验人类现有的生产能力 。 预计即使明年几款疫苗能得到批准 ， 投入市场 ， 也无法在短时间内满足全世界需要 ， 况且有些发展中国家和地区没有足够能力购买足够多的疫苗 ， 到时仍需国际间的充分协调与合作 。
人类目前只有约70种疫苗 ， 用于预防37种传染病 。 历史上 ， 研发速度最快的腮腺炎疫苗 ， 用了4年时间 。 这两个数据说明 ， 人类通过疫苗这个武器与病毒的斗争并不容易 。 在新冠疫苗的研发过程中 ， 不同疫苗之间速度比拼 ， 展现出了人类现有的科研能力的极限 。
虽然你争我赶 ， 但我们依然看到中美英等疫苗主要研发国家的科研机构坚守着科学的底线 ， 使科学不沦为一场彻底的政治博弈和违规赛跑 。 如果能坚持这一点 ， 那么规范框架内的竞争将反而是有利的 。 从疫苗史来看 ， 不是谁跑得最快就能跑得最好 ， 持续的资金和科研投入以维持疫苗的迭代进化 ， 才能给人类健康以持续的希望 。
如此来看 ， 这场所谓的疫苗竞赛 ， 更是一场人类与病毒的赛跑 。
编辑 | 李少威
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