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低血糖|低血糖和高血糖危象

危重病患儿易发生内分泌及代谢紊乱 ， 严重者发生低血糖或高血糖危象 ， 增加中枢神经损害和致死致残的风险 。 早期识别、及时正确处理是改善预后 ， 提高救治成功率的关键 。 本文就低血糖和高血糖危象的病因、发病机制、临床特征及治疗进行阐述 ， 旨在为临床提供参考 。
1危重病状态下
血糖调控紊乱的机制
正常生理状态下 ， 机体对葡萄糖的产生和利用保持动态平衡 ， 体内血糖维持在70～100 mg/dL(3.9～5.5 mmol/L)的稳态水平 。 维持葡萄糖稳态最主要的调控机制是降糖激素和升糖激素之间的平衡 。 胰岛素是人体内唯一的降糖激素；升糖激素包括胰高血糖素、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素)、皮质醇、生长激素和甲状腺激素等 。 危重病状态下 ， 机体易发生调控血糖激素的分泌节律紊乱 ， 激素作用后受体抵抗 ， 肝肾等糖代谢器官功能障碍以及营养摄入不足等状态 ， 使血糖水平出现异常 ， 严重者引发高血糖与低血糖危象 。
2低血糖危象
低血糖危象系由于各种病理性因素导致机体血糖水平过低[
2.1低血糖危象的病因
2.1.1胰岛素等药物治疗相关性
为控制危重病相关性高血糖 ， PICU患儿使用强化胰岛素治疗(intensive insulin therapy ， IIT)的比率逐年增高 ， IIT治疗相关性低血糖危象的发生率亦随之逐年增加 。 Macrae等观察到 ， 13个PICU的1 369例患儿IIT相关性低血糖危象发生率高达7.3% 。 有25%～28%的PICU患儿经历过至少1次IIT相关性低血糖危象 。 另外 ， 使用磺胺类药物、酒精、β受体阻滞剂等也可引起药物相关性低血糖 。
2.1.2内分泌性疾病
存在降糖激素与升糖激素平衡失调的内分泌性疾病亦可引起低血糖的发生 ， 包括高胰岛素血症、胰岛素瘤、先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺功能不全、生长激素缺乏以及垂体机能减退症等 。
2.1.3严重肝功能障碍与遗传代谢性疾病
机体内源性葡萄糖主要是通过糖异生及糖原分解产生 ， 肝脏是内源性葡萄糖产生的主要场所 。 严重的肝功能障碍 ， 影响糖异生和糖原合成分解关键酶的遗传代谢性疾病(如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症、果糖-1 ， 6-双磷酸酶缺乏症、糖原贮积症等)均可使内源性葡萄糖生成不足 ， 引起低血糖 。
2.1.4外源性葡萄糖摄入不足
PICU患儿存在外源性葡萄糖摄入不足的高风险 ， 与危重病患儿易发生胃肠功能障碍、高频次的检查和介入操作等有关 。 儿童糖原储备与糖异生代偿能力不足 ， 禁食后低血糖发生率明显高于成人 。 研究发现 ， 儿童禁食30 h内 ， 机体可动用糖异生以维持血糖的稳定；但禁食30 h后 ， 糖异生代偿受限 ， 血中葡萄糖和丙氨酸水平开始明显下降 ， 出现低血糖 。 一项多中心RCT研究显示 ， 对PICU肠内营养未达目标热卡的危重患儿 ， 早期积极的肠外营养支持(入PICU 24 h内)与晚期肠外营养支持患儿(入PICU第8天开始)相比 ， 入PICU 7 d内低血糖危象发生率降低87% 。
2.2低血糖危象的病理生理
低血糖引起机体损害的严重度与血糖下降速度、程度和持续时间等相关 。 神经细胞本身没有糖原贮备 ， 且不能利用循环中的游离脂肪酸作为能量来源 ， 脑细胞所需的能量几乎全部来源于血中葡萄糖 。 当血糖水平
2.3低血糖危象的临床表现
低血糖危象的临床表现主要有2大类：一类是血糖急剧下降引起的自主神经兴奋症状 ， 包括肾上腺素能反应(心动过速、震颤、焦虑等)和胆碱能反应(出汗、饥饿、感觉异常等)；另一类是由于葡萄糖供应不足 ， 难以维持大脑能量代谢所引起的脑功能障碍 ， 表现为乏力、表情淡漠或抑郁、意识模糊、嗜睡 ， 严重者出现意识丧失、惊厥、永久性神经损伤甚至死亡 。 特别需要重视的是 ， 镇静状态下的PICU患儿 ， 即使发生低血糖 ， 亦常表现为"无自主神经兴奋症状" ， 部分患儿表现为昏迷与抽搐 ， 易漏诊与误诊 。 因此 ， 对于PICU危重患儿 ， 尤其是出现意识障碍、昏迷与抽搐的患儿 ， 需重视血糖检测并动态监测 ， 以利于尽早发现与及时处理低血糖危象 。
2.4低血糖危象的诊断标准
诊断标准包括：(1)有上述低血糖发作的临床表现；(2)血糖≤40 mg/dL(2.2 mmol/L)；(3)给予口服或静脉葡萄糖治疗后临床症状好转 。
2.5低血糖危象的治疗
一旦发现 ， 需尽快提高血糖水平并积极处理并发症 ， 以减少低血糖对神经系统的损害 。
2.5.1尽快提高血糖水平
静脉推注25%葡萄糖 ， 每次2～4 ml/kg ， 而后予葡萄糖6～8 mg/(kg·min)维持 ， 4～6 h后根据血糖水平调整输糖速度 。 血糖稳定后 ， 应逐渐减慢输糖速度 ， 禁忌骤然停止输注葡萄糖 ， 以防反跳性胰岛素分泌增多 ， 诱发低血糖危象再次发生 。
对于经输注葡萄糖不能缓解的持续低血糖患儿 ， 可联合使用糖皮质激素治疗 。 推荐氢化可的松5 mg/kg ， 每12小时1次静脉输注；或泼尼松1～2 mg/(kg·d) ， 口服3～5 d 。 部分高胰岛素血症患儿糖皮质激素治疗效果不明显时 ， 可加用人生长激素 ， 1 U/d连续肌注3 d 。 对于经药物治疗无效的难治性低血糖危象患儿 ， 必须进行胰岛素水平的测定与影像学筛查 ， 以明确是否有高胰岛素血症和(或)胰腺肿瘤 。
2.5.2高胰岛素血症
对于存在高胰岛素相关性低血糖危象患儿 ， 低血糖的处理需更为积极 。 首次葡萄糖静脉推注后 ， 静脉葡萄糖维持速度应>8 mg/(kg·min) 。 若血糖仍不能维持 ， 可予以高血糖素治疗 ， 负荷剂量0.5～1.0 mg静脉推注 ， 之后以1～10 μg/(kg·h)剂量维持 。 对于药物治疗无效的难治性低血糖 ， 应进行腹部影像学检查(包括腹部CT、MRI以及6-[18F]氟-L-多巴/PET/CT) ， 以明确有无胰岛细胞瘤 。 对于胰岛细胞瘤患儿 ， 需尽快手术切除 。 对于影像学显示弥散性胰岛增生的患儿 ， 建议进行部分胰腺切除 。
2.5.3积极处理并发症
(1)脑水肿：脑水肿是低血糖危象的严重并发症之一 ， 发病机制目前并不明确 。 当低血糖危象患儿经葡萄糖快速输注 ， 血糖浓度稳定但意识障碍无改善时 ， 需评估是否存在脑水肿 。 对于存在脑水肿的患儿 ， 建议使用甘露醇治疗 。 (2)惊厥：惊厥是低血糖危象的常见并发症之一 。 其主要治疗方法是快速纠正血糖至正常水平 ， 可适当联合使用抗惊厥药 。 (3)记忆和认知障碍：目前尚无确切有效的治疗方法 。 有动物实验发现 ， 维拉帕米可防治低血糖引起的脑损伤和认知功能障碍 。
2.5.4原发病治疗
对于脓毒症、创伤、肝功能障碍等引起的葡萄糖摄入不足或内源性葡萄糖生成不足而导致的低血糖 ， 在以上治疗的基础上 ， 需积极治疗原发疾病 。
3高血糖危象
高血糖危象因血糖水平异常增高[>200 mg/dL(11 mmol/L)]导致 ， 临床主要表现为糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis ， DKA)和高血糖高渗状态(hyperglycemic hyperosmolar state ， HHS)两种类型 。 DKA好发于1型糖尿病患儿 ， 在糖尿病患儿中的发生率为29.1%～31.1% 。 发达国家DKA病死率
3.1高血糖危象的诱因
高血糖危象主要发生在糖尿病患儿 ， 其诱因主要有胰岛素治疗不当、感染、急性胰腺炎、脑血管意外、肾功能衰竭与使用升糖类药物(如糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、甘露醇类脱水剂等) 。 年龄
3.2高血糖危象的病理生理
DKA与HHS的发病均与血中胰岛素绝对或相对不足有关 ， 但两者机制有所不同 。 DKA患儿胰岛素绝对缺乏 ， 机体能量代谢主要来源于脂肪动员 。 大量脂肪组织分解为游离脂肪酸 ， 在肝脏氧化分解成酮体(β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮) ， 过多酮体堆积造成酮血症及代谢性酸中毒 。 HHS系因血中胰岛素分泌相对不足引起 ， 表现为胰岛素敏感组织不能有效利用葡萄糖 ， 导致血中葡萄糖异常增高 。 但HHS患者脂肪组织分解呈抑制状态 ， 机体不出现酮血症 。 DKA和HHS均存在严重高血糖 ， 导致渗透性利尿 ， 引起脱水以及电解质紊乱 。 需引起临床关注的是 ， HHS的脱水程度重于DKA ， 部分患儿出现肾小球滤过率下降 ， 导致急性肾功能损伤 。
3.3高血糖危象的临床表现
多尿、多饮、多食、体重下降、脱水、意识障碍、昏迷、低血压等 。 DKA还可表现为呕吐、腹痛、Kussmaul呼吸等 。 HHS则主要以严重脱水及神经症状(偏盲和偏瘫)为主要临床表现 。
3.4高血糖危象的诊断
(1)存在高血糖症[血糖>200 mg/dL(11 mmol/L)]；(2)符合2018年国际儿童和青少年糖尿病学会(ISPAD)临床实践共识制定的DKA和HHS的诊断标准 。
3.5高血糖危象的治疗
因高血糖危象主要见于DKA和HHS ， 故此处主要讨论DKA和HHS的治疗原则 ， 包括尽快补液以恢复血容量、控制血糖、纠正电解质及酸碱平衡失调、积极寻找和消除诱因和防治并发症 。
3.5.1补液治疗
快速补液阶段：对于存在脱水但循环稳定的DKA患儿 ， 可在30～60 min内予生理盐水10 ml/kg进行液体治疗 。 HHS患儿的补液应更为积极 ， 建议初始30～60 min可予生理盐水20 ml/kg ， 甚至更多 。 对于循环灌注不足的患儿 ， DKA与HHS均可采用更为积极的液体复苏策略 ， 可在15～30 min内快速给予生理盐水20 ml/kg 。 若血流动力学未恢复稳定 ， 初始1 h内可再次输注相同剂量液体 。
维持补液阶段：DKA与HHS患儿血流动力学稳定后 ， 可根据脱水程度、血清钠及渗透压水平 ， 选择0.45%至0.9%的氯化钠溶液或平衡液 。 根据患儿的生理需要量＋累积损失量确定补液总量 ， 在24～48 h内均匀输入 。 但需注意 ， DKA与HHS患儿因高血糖存在渗透性利尿 ， 根据前1 h液体出量滴定下1 h液体入量 ， 保持液体入量的正平衡 。 另外 ， 由于此阶段大量富含氯化物的液体输入 ， 容易造成高氯性酸中毒 。 有学者提出 ， 液体治疗过程中可通过以下公式动态监测高氯性酸中毒的程度：氯化物诱导的碱缺失＝(血浆钠-血浆氯-32) 。 对于出现高氯性酸中毒的患儿 ， 可选择平衡液或血浆替代氯化钠进行补液 。
3.5.2胰岛素治疗
DKA患儿存在胰岛素的绝对不足 ， 胰岛素治疗是必须的 。 建议在快速补液1 h后 ， 予以小剂量静脉胰岛素0.05～0.1 U/(kg·h)持续泵入 ， 直至酮症酸中毒纠正(pH>7.30、血碳酸氢盐>15 mmol/L、血β-羟丁酸
3.5.3纠正电解质紊乱
DKA和HHS均存在钾和磷的丢失 ， 主要与渗透性利尿及胰岛素的使用有关 ， 建议在肾功能正常的情况下及早补充钾和磷 。 大部分DKA患儿经液体补充和胰岛素治疗后酸中毒可纠正 ， 因此不建议常规纠酸 。 DKA患儿出现危及生命的高钾血症或严重的酸中毒(pH
3.5.4高血糖危象并发症的处理
脑水肿是高血糖危象最严重的并发症之一 ， 是引起DKA与HHS患儿死亡的最主要原因 ， 发生率为0.3%～1.0% 。 有临床研究观察到 ， 高血糖危象治疗过程中 ， 影像学出现脑水肿表现高达4%～15% 。 脑水肿发生与高血糖危象治疗过程中过多、过快液体输注以及血清渗透压下降过快有关 。 治疗前存在脱水和脑灌注不足导致脑损伤是脑水肿发生的独立危险因素 。 脑水肿大多发生于高血糖危象开始治疗12 h内 ， 一般不超过48 h 。 对于高血糖危象患儿 ， 治疗过程中出现头痛或头痛进行性加重、意识障碍(烦躁、昏迷、大小便失禁)、颅神经麻痹、急性颅高压综合征等临床表现 ， 需高度怀疑脑水肿的发生 。 脑水肿一旦诊断 ， 应立即开始治疗 ， 包括下调输液速率、避免血浆渗透压过快变化、维持正常脑灌注压等 ， 并在10～15 min内予以0.5～1.0 g/kg甘露醇或3%高渗盐水2.5～5.0 ml/kg治疗 。
渗透性脱髓鞘综合征(osmotic demyelination syndrome ， ODS)是高血糖危象治疗过程中的另一个严重并发症 ， 病死率约为9% 。 ODS的发生与高血糖危象治疗过程中血Na＋和血浆渗透压上升速度过快有关 。 ODS的主要临床表现为四肢瘫痪、精神错乱、意识改变、吞咽困难和闭锁综合征 。 ODS目前尚无有效的干预及治疗策略 ， 降低过高的血钠 ， 使用皮质醇、静脉丙种球蛋白及血浆置换等综合治疗可能有效 。
4结语
【低血糖|低血糖和高血糖危象】低血糖与高血糖危象与危重患儿的不良预后直接相关 ， 临床需引起重视 。 低血糖与高血糖危象的临床表现均无特异性 ， 易漏诊与误诊 ， 提高警惕与动态监测高危患儿的血糖水平是早期识别的关键 。 低血糖与高血糖危象的致命并发症均为中枢神经系统损害 ， 及时处理有助于提高救治成功率和改善预后 。


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