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高彩霞|高彩霞：“基因剪刀”应用，中国走在前面

作者 |冯丽妃
北京时间10月7日下午5时45分许 ， 2020年诺贝尔化学奖揭晓 。 德国马普学会病原体研究所主任Emmanuelle Charpentier和美国加州大学伯克利分校教授、霍华德·休斯医学研究所的Jennifer A. Doudna获奖 ， 以表彰她们“开发出一种基因组编辑方法” 。
作为开展CRISPR植物基因组编辑技术前沿研究的一名科学家 ， 中科院遗传与发育生物学研究所研究员高彩霞时常在国际会议上与两位获奖者碰面、交流 。 得知获奖消息 ， 她第一时间就给两人写Email祝贺 。
“CRISPR技术获得诺奖绝对不意外 。 ”在接受《中国科学报》采访人员采访时 ， 高彩霞表示 ， “自诞生之日起 ， 大家都期待着它能获奖 ， 这是众望所归的事情 ， 是早晚的事情 。 ”
《中国科学报》：相对于大多数诺奖奖项来说 ， CRISPR-Cas9（基因剪刀）是一项比较新的技术 ， 这项技术获得诺奖您觉得意外吗？
高彩霞：绝对不意外 ， 自它诞生之日起 ， 大家都期待着它能获奖 ， 这是众望所归的事情 ， 是早晚的事情 ， 而且我感觉它很快就会发生 。
首先 ， 这项技术2012年被证明在体外有剪切活性之后 ， 2013年很快就被全世界科学家应用在人类、动物以及植物细胞等不同物种当中 。
其次 ， 经过这几年的发展 ， 这项基因编辑工具已经变得更加高效 ， 全世界几乎所有分子中心和实验室都离不开这个工具 。
就像没有PCR（聚合酶链式反应）一样 ， 我想象不出不久的将来哪个分子生物学实验室没有CRISPR ， 还能高效地工作 。
《中国科学报》：有人认为本届诺奖颁发给 Charpentier和Doudna对华人科学家张锋有失公平 ， 因为在此前广受关注的关于CRISPR-Cas9专利之争中 ， 张锋最终获胜 。 您对此有何看法？
高彩霞：张锋的专利在美国占领先机 ， 但在欧洲 ， Doudna率先获得了相关专利 。 这种差异可能也和专利制度有关 。
张锋没有名列其中确实有些遗憾 ， 不过也不意外 。 我一直认为可能会是三位科学家获得这一奖项——Charpentier、Doudna加张锋 。
2012年6月 ， Doudna在《科学》上首次公布了CRISPR基因编辑技术在试管中精确切割DNA的可行性 。
2013年1月 ， 张锋就公布了它在动物与人类细胞中的应用 。 这是非常重要的一步 ， 因为先前有相关系统在原核细胞工作的非常完美 ， 但在真核细胞中不工作 。
但也有一些人会认为 ， 如果加入张锋 ， 也应该加立陶宛的Virginijus Siksnys ， 那么 ， 就会变成4个人 。
另外一种组合也可以是Charpentier、Doudna加上玛丽亚·贾辛（Maria Jasin） ， 她首先证明DNA双链断裂可以增加基因编辑效率 ， 去年她获得了邵逸夫生命科学与医学奖 。
但无论如何 ， Charpentier、Doudna都肯定是其中的两位 。
《中国科学报》：请您谈谈“基因剪刀”技术的意义 。
高彩霞：它最大的意义在于对 DNA序列进行非常精准的编辑 ， 用打靶来作比喻 ， 通过它可以“指哪儿打哪儿” 。
以前的基因组编辑或者基因组工程的广适性不强、技术有一定的难度 ， 很少有实验室能掌握这项技术 。 有了CRISPR ， “旧日王谢堂前燕终于飞入了寻常百姓家” 。
和以前的技术相比 ， 它简单、易学、廉价 ， 大大地降低了入门门槛 ， 更重要的是它的打靶效率也更高 ， 可以同时对多个靶点进行靶向的编辑和修饰 。
这项技术的意义太重大了 ， 它涉及到我们生活的方方面面 ， 包括农业、医疗、工业、环境等各个领域 。
试想一下 ， 有多少农产品完全可以通过它在最短的时间内、最精准地培育出来 。 在疾病治疗上 ， 它有望实现对多种肿瘤等重大疾病的治疗 。
《中国科学报》：这是诺奖颁发百余年来 ， 女性科学家第6次获得诺贝尔化学奖 ， 使得7位女性科学家获得这一奖项 。 您怎么看待女性在科学界的发展与贡献？
高彩霞：也许在中国没有那么明显 ， 但很多其他国家的男性和女性科学家 ， 尤其到了PI（首席研究员）或者教授这个位置 ， 比例非常不协调 。
这个奖项的颁发不是因为性别 ， 但她们俩的工作的确也向全世界证明：女科学家可以和男科学家一样优秀 。 包括昨天的诺贝尔物理学奖获得者也有一位女科学家 。
《中国科学报》：您跟Charpentier、Doudna两位科学家有一些交流吗？您对她们有什么样的印象？
高彩霞：开会经常碰到 ， 看到获奖消息后 ， 第一时间我就准备给她们写电子邮件祝贺 。 得知她们获奖 ， 我非常兴奋 ， 因为我们都在使用这个工具 ， 或者是在进一步改善这个工具 。 当时一个朋友坐在办公室里跟我说话 ， 我竟然没听到他说了什么 。
Doudna很高很苗条 ， 做事干练 ， 特别专业 ， 每次做完报告交流的时候 ， 她都会给你很高的评价 。 她很容易与人交流 ， 包括我们开会也会经常邀请她 。 我们之间经常发邮件 。
相比Doudna ， 我跟Charpentier联系较少 ， 她话不是很多 ， 但是你能感觉到她是一位非常好的科学家 ， 她会在开会之余和大家讨论 。 德国马普学会聘请她担任病原体科学研究所所长 ， 也是对她工作的肯定 。
《中国科学报》：请您谈谈国内在CRISPR方面的研究现状 。
高彩霞：诺奖肯定是奖励最原创的 ， 两位科学家都不在中国 ， 至少说明一点 ， 我们确实在原创上没有拿到最先的发言权 。 但在CRISPR的优化以及应用上 ， 中国还是走在前面 。
在植物基因组编辑领域 ， 超过一半的专利及文章来自中国 。 在动物及医学方面 ， 很多工作也走在世界最前沿 ， 如昆明理工大学季维智老师开展的猕猴相关研究 。
国外可能更重视CRISPR技术在疾病治疗等方面的应用 ， 中国是一个农业大国 ， 国家也投了很多钱在农业上 ， 基因组编辑有利于保障粮食安全 ， 我国在这方面已经出现了一大批优秀科学家 。
《中国科学报》：目前 ， CRISPR基因编辑技术还存在一些有争议的地方 ， 比如脱靶效应带来的影响 ， 或是不按照要求应用带来的伦理纷争等 ， 这些问题应该怎样面对？
高彩霞：CRISPR技术本身从出现到完善肯定需要经历一定的过程 。 工具箱里的工具永远是越全越好 ， 这样某一个特定的工具才能做特定的事情 。
在临床上对这个工具本身的特异性要求就非常高：第一 ， 能不能把 CRISPR精确地递送到细胞里去 ， 这是一个瓶颈；
第二 ， 它的核酸酶效率是不是足够高；
第三 ， 它会不会有脱靶现象 ， 这是大家最关注的一件事情 ， 不能说把A疾病治疗好了 ， 再出来B疾病 ， 所以特别严格 。
科学家们正在努力把这个工具变得更好 ， 所以还没有走得那么快 。 相信这些技术问题都会得到解决 。
而对于某些工作 ， 比如在农业生产上的使用 ， 它已经能够达到我们的预想或是目标 。 对农作物、植物来说 ， 如果有脱靶也没关系 ， 因为我们用的植物材料都是后代 ， 完全可以把脱靶突变通过后代遗传分离出去 。
植物研究相对不涉及伦理问题 ， 对CRISPR工具的脱靶要求没有那么高 。
所以 ， 希望国家能尽快在基因编辑植物的监管方面出台基于科学的法规 ， 促进我们国家在产业化方面向前迈进 。
《中国科学报》：同样是基因层面的操作 ， CRISPR编辑的作物和转基因作物有何不同？
高彩霞：转基因作物必须把外源基因整合到植物基因组里 ， 是外源基因在发生功能 。 比如 ， 整合进来外源性的抗虫基因 。 其实转基因育种是安全的 ， 但大众需要一段时间来接受它 。
CRISPR技术可以不需要添加任何外源性的东西 ， 只需要把原来的序列修改好 。 如果这个序列有点多 ， 你可以把它剪掉；如果组成DNA的四个字母ATCG有一个错了 ， 你可以像一个橡皮擦一样 ， 用CRISPR把它擦掉 ， 然后用铅笔把A变成G ， 而铅笔是不留在细胞里的 。
《中国科学报》：您如何看待CRISPR技术未来的发展？
高彩霞：它太有用了 ， 无论是对卫生医疗健康 ， 还是对农作物改良 。 以植物为例 ， 和传统育种技术相比 ， 它的优势非常明显 。
例如高低产作物杂交时 ， 高产的作物可能不抗病 ， 而低产的则抗病 ， 如果想把抗病的性状转到高产 ， 就需要杂交 。
杂交之后 ， 还需要6~8代的回交 ， 才能让作物高产、抗病 。 而且其前提是杂交的亲本种要有抗病的基因 ， 而且整个过程非常漫长 。
所以 ， 科学家又设法通过辐射、化学诱变等各种方法盲目地创造各种各样的突变体 ， 找到想要的那个突变体无异于大海捞针 。
通过基因组编辑不需要成千上万的突变体 ， 而是定向地产生想要的突变体 ， 大大节省了时间和工作量 。
而且突变体材料早就出现在了田间地头 ， 为什么基因组编辑不能用呢？把这个原理讲明白了 ， 就没不能用的 。
所以 ， 在农业方面 ， CRISPR技术等推广应用前景是非常可期的 。
（封面图片来源：Johan Jarnestad/瑞典皇家科学院）
编辑 | 赵路
排版 | 志海
方法如下
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