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脂肪细胞|Cell子刊：邹伟等揭示脂肪细胞的清除可促进骨快速增殖

成骨细胞和脂肪细胞虽然功能形态不同 ，但都起源于同一前体细胞 ，骨髓间质干细胞 。 所以近10几年来 ，骨和脂肪之间的相互调节 ，逐渐引起人们的注意 。 脂肪怎样调节骨的生长？目前为止 ， 人们认为脂肪主要通过两种机理来影响骨的生长：1）脂肪因子 （adipokines）：脂肪细胞可分泌大量脂肪特有的细胞因子 ， 例如leptin， 通过下丘脑的Leptin receptor, 激活交感神经抑制骨的生长；2）竞争性促进或抑制间质干细胞向骨或脂肪分化 。 但这些机理仍存在争论 。
美国圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University at St. Louis）Steven L. Teitelbaum课题组近年来致力于脂肪调节骨机理的研究 。 通过建立先天性脂肪细胞缺失小鼠 ，他们发现无脂肪小鼠的成骨活性显著增强 ， 这些动物的小梁和皮质骨体积明显增加 。 重要的是 ， 通过移植脂肪细胞前体或白色脂肪可以完全恢复无脂肪小鼠的骨骼表型 ， 这表明脂肪细胞衍生物可调节骨量【1】 。 但由于小鼠脂肪的先天缺失 ， 临床应用受到限制 。
2020年10月6日 ， 邹伟博士及Dr.Steven L. Teitelbaum在Cell Metabolism在线发表题为“Ablation of Fat Cells in Adult Mice Induces Massive Bone Gain”的研究论文 。
脂肪细胞|Cell子刊：邹伟等揭示脂肪细胞的清除可促进骨快速增殖
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为了研究健康成年鼠脂肪细胞消除对骨的影响 ， 他们将表达诱导性灵长类白喉毒素受体（DTR）的小鼠（iDTR）与Adiponectin-Cre鼠交配， 使该受体只在adiponectin 阳性细胞（主要为脂肪细胞）表面表达 ，建立了可诱导脂肪缺失的小鼠模型（DTRADQ） 。 白喉毒素受体（DTR）与肝素结合表皮样生长因子（HB-EGF）等同 。 通过腹腔注射白喉毒素 ， 激活脂肪表面的DTR从而诱导脂肪细胞死亡 。 DTR激活消除了这些DTRADQ小鼠的外周和骨髓脂肪细胞 。 在DTR激活的4天内 ， 由于刺激的成骨作用 ， DTRADQ小鼠的全身骨质开始积累 ，10-14天后 ， 小梁骨增加了10倍 ， 并且完全占据了骨干 ， 从而显著增强了骨的机械性能 。 实际上 ， DT/DTRADQ导致脂肪细胞消融诱导的全身骨量的增加是在任何模型中观察到的最快速和最稳健的 。 与先天性无脂肪小鼠不同 ， DTR诱导的成年鼠成骨细胞增殖并不是外周脂肪缺失的产物 ， 而是骨髓脂肪细胞缺失所致 。
【脂肪细胞|Cell子刊：邹伟等揭示脂肪细胞的清除可促进骨快速增殖】脂肪细胞|Cell子刊：邹伟等揭示脂肪细胞的清除可促进骨快速增殖
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他们首次证实骨髓adiponectin阳性细胞表达BMP拮抗剂 ，这些细胞的死亡导致BMP通路激活从而促进骨快速增殖 。 进一步研究发现 ， 这种脂肪细胞消融介导的骨量增加是由于BMP和EGFR受体的协同激活所致 ， 因为任一种信号通路抑制剂均阻止其骨硬化表型的诱导 。 一旦达到峰值骨量 ， 骨量会逐渐减少但稳定并保持在比正常水平高约400％的水平 。 重要的是 ， 治疗性抑制破骨细胞分化可完全防止诱导的骨量减少 ， 并且实际上将其增加到峰值以上 。 DT/DTRADQ激活促进骨增长可保护与年龄相关的骨质疏松症并可完全防止雌激素缺乏导致的骨质流失 。 因此 ， 基于BMPR和EGFR信号转导联合激活的药物可能是迅速而深刻地增加全身骨量的一种手段 。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.09.011
参考文献：
1, Zou W, Rohatgi N, Brestoff JR, Zhang Y, Scheller EL, Craft CS, Brodt MD, Migotsky N, Silva MJ, Harris CA, Teitelbaum SL.Congenital lipodystrophy induces severe osteosclerosis. PLoS Genet. 2019;15(6):e1008244. doi: 10.1371/journal.pgen.1008244. eCollection 2019 Jun. PMID: 31233501


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