诺贝尔奖|迟到的诺奖，85岁获奖者半夜挂断获奖电话，系30年前研究成果
文| AI财经社 牛耕
编辑| 赵艳秋
本文由《财经天下》周刊旗下账号AI财经社原创出品 ， 未经许可 ， 任何渠道、平台请勿转载 。 违者必究 。
10月5日凌晨4点45分 ， 85岁的美国病毒学家哈维·阿尔特被一通电话吵醒 ， 他忍着怒气挂断了电话 。 5分钟后 ， 电话再次响起 ， 他再次挂断 。 电话铃第三次响起时 ， 他终于按下了接听键 ， 电话那头说：你好 ， 我们来自斯德哥尔摩 。
当天下午 ， 2020年度诺贝尔生理学或医学奖揭晓 。 这一奖项被授予哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）和他的美国同行查尔斯·赖斯（Charles M.Rice）以及英国生物化学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton） ， 以表彰他们在发现丙型肝炎病毒方面做出的努力 。
哈维随即叫醒了妻子 。 “这是我这辈子听过最好的铃声 。 ”他对媒体说 。 诺贝尔委员会的人表示 ， 她打给了两位今年诺贝奖得主 ， “他们十分震惊 ， 对此一无所知” 。 要知道 ， 丙肝病毒已经被征服30年 ， 拯救了上亿人 ， 科学家们可能不会想到 ， 诺奖会在此时惠顾 。
但不得不说 ， 在新冠病毒肆虐的时刻 ， 把诺贝尔奖颁给丙肝病毒研究的科学家们 ， 更有一层特殊意义 。
征服丙肝30年
“在对抗病毒性疾病的历史中 ， 诺贝尔奖得主们发现丙型肝炎病毒 ， 是一个里程碑式的成就 。 ”诺奖委员会如是写道 。
在医学史上 ， 只有屈指可数的病毒性疾病能被治愈 ， 丙肝就是其中一种 。 它为人类对抗病毒提供了少有的范本 。
这次三位获奖者的贡献 ， 简单来说 ， 哈维发现了丙型肝炎；霍顿分离出丙肝病毒的RNA片段（核糖核酸） ， 使得在分子水平检测丙肝病毒成为可能 ， 让丙肝病毒通过血液传播基本绝迹；赖斯则获得了丙肝病毒的RNA共有序列 ， 实现了丙肝病毒的复制 ， 使研制丙肝药物成为可能 。
本文图片
来源：诺贝尔奖官网
丙肝实际上存在了数千年 。 在公元前的希波克拉底时代 ， 人们就发现了肝炎的病状 ， 称之为“流行性黄疸” 。 当肝受到损害 ， 血液中的胆红素不能排出体外 ， 这种色素在体内沉积 ， 人的眼白就会变成黄色 。
第二次世界大战期间 ， 英国医生麦凯阿伦把因为粪便污染了食物和水后 ， 经消化道传播引起的肝炎称为“甲型肝炎”；此后 ， 通过输血和疫苗注射等途径 ， 肝炎（乙肝）在军队中大规模爆发 ， 引发关注 。
本文图片
来源：诺贝尔奖官网
【诺贝尔奖|迟到的诺奖，85岁获奖者半夜挂断获奖电话，系30年前研究成果】1973年 ， 人类成功分离出甲肝和乙肝病毒 ， 通过控制粪便污染、检测输血的血液 ， 人们患上肝炎的风险大为降低 。
就在人们似乎要松一口气时 ， 供职于美国国立卫生研究院（NIH）的病毒学家哈维发现 ， 仍有大约八成的输血感染患者 ， 甲肝和乙肝病毒检测为阴性 。 这意味着有另一种病毒引发了肝炎 。 1975年 ， 哈维将这种肝炎命名为“非甲非乙型肝炎” 。 科学家开始寻找这种病毒 ， 一找就是十几年 。
在研究丙肝病毒时 ， 黑猩猩似乎是唯一能被感染的非人类生物 ， 而黑猩猩的饲养并不便宜 。 1983年 ， 美国凯龙公司（Chiron）决定出资支持一项大规模研究 。 科学家先让黑猩猩感染“非甲非乙型肝炎” ， 然后将血清交给凯龙公司分析 。
1987年 ， 就职于凯龙公司的迈克尔·霍顿小组与布拉德利（Daniel W. Bradley）等人合作 ， 用一种全新的分子克隆方法 ， 分离出丙肝病毒的RNA片段 。 他们给哈维打去电话 ， 因为哈维已经开发了一种测试板 ， 只有真正找到病毒的人 ， 才能鉴别出所有的非甲非乙肝炎样本 。 哈维惊奇地发现 ， 凯龙公司真的通过了测试 。 1989年 ， 霍顿将这种病毒命名为丙肝病毒（HCV） 。 哈维感叹说：自己可能要将诺奖拱手相让了 。
此后 ， 科学家们发现 ， 有88%的病例不属于甲肝或乙肝 ， 而是由丙肝造成 。 新的筛查方法被应用于各地血库 。 1992年 ， 丙肝病毒几乎从血库中绝迹 ， 人们因输血和使用血制品换上丙肝的概率趋近于零 。 为此 ， 2000年 ， 阿尔特和霍顿共同获得美国拉斯克医学奖；2013年 ， 阿尔特和布拉德利又获得了加拿大盖尔德纳国际奖 ， 但因为与霍顿合作的两位同事未获奖 ， 这位“讲究团队精神”的科学家拒绝接受奖项 。
本文图片
来源：美国拉斯克奖官网
发现了丙肝病毒 ， 下一步便是研究疫苗或治疗药物 。 由于丙肝病毒的外包膜蛋白序列高度变异 ， 研发疫苗至今都未成功 。 而研发药物时 ， 科学家发现：丙肝病毒不仅不会在实验室细胞培养皿中繁殖 ， 甚至注射进黑猩猩的肝脏也未必会繁殖 。 而无法培养丙肝病毒 ， 就不可能开发出药物 。
美国病毒学家莱斯认为 ， 丙肝病毒基因组末端存在一个特殊区域 ， 对病毒复制至关重要；丙肝病毒的变异也会阻碍病毒复制 。 莱斯比较了大量丙肝病毒RNA ， 找到它们的RNA“共有序列” ， 将这条标准RNA注射到黑猩猩体内 ， 成功复制病毒并引发黑猩猩感染丙肝病毒 。
在莱斯之后 ， 德国病毒学家巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）将丙肝病毒RNA“共有序列”进行了更多删减 ， 只保留病毒复制所需的最少信息 。 凭借修改后的病毒 ， 巴滕施拉格找到了能让丙肝病毒在实验室内复制的细胞系 。 而莱斯在此基础上 ， 又研究了丙肝病毒的整个生活周期 ， 并建立起了研究HCV感染的人源化小鼠模型 。 这也让丙肝药物的开发从此踏上了坦途 。
孕育“医药界苹果”
正在肆虐的新冠疫情 ， 让很多人第一次听说了抗病毒药物巨头“吉利德”的名字 。 这家公司的一款药物瑞德西韦误打误撞 ， 被认为是抗击病毒的良药 ， 甚至入选特朗普的治疗方案 。 然而巧合的是 ， 吉利德的崛起也正得益于治疗丙肝 。
2005年 ， 美国药物学家索非亚（Michael Sofia）离开制药巨头百时美施贵宝 ， 加入一家小公司法玛赛特（Pharmasset） 。 彼时法玛赛特正在研究一种法玛赛特小分子抑制剂（Pharmasset small inhibitor ， PSI） ， 这种抑制剂能够欺骗丙肝病毒 ， 让它以为自己是合成RNA所需要的原料 ， 却无法完成RNA合成 ， 让病毒无法复制 。 由此 ， 一种名为PSI-6130的药物脱颖而出 。 但让人沮丧的是 ， 口服的PSI-6130很大比例在肠道内失活 ， 无法进入肝脏 。
本文图片
来源：美国拉斯克奖官网
索非亚进入公司后 ， 开始”抢救”PSI-6130 。 他对药物结构进行修饰 ， 发明了另一种药物PSI-7977 ， 能够穿越肠道并在肝脏中代谢出PSI-6130 。 配合抗病毒药物病毒唑 ， PSI-7977就可以治愈丙肝 ， 部分衍生疗法对无肝硬化患者的治愈率达到100% 。
2013年12月 ， 美国FDA正式批准了PSI-7977联合病毒唑用于丙肝治疗 。 而为纪念索非亚 ， 这种药物分子被命名为索非布韦（sofosbuvir） ， 商品名为索瓦迪（Sovaldi） 。
在FDA审批索非布韦的会议上 ， 索非亚见到了一位患者 ， 他在治疗的最后关头才被新药拯救 。 索菲亚感叹道：“这样的故事让我们所做的一切都很值得 。 ”这是一个现实版的“药神”故事 。
看到这种药物的前景 ， 美国制药公司吉利德（Gilead）在2011年11月收购了法玛赛特 。 索非布韦成为吉利德的主打药物 ， 吉利德也一跃成为丙肝药物巨头 。 从2013年到2015年 ， 吉利德的年收入从110亿美元飙升到峰值326亿美元 ， 跻身全球Top 10制药公司 。
本文图片
但另一个让人唏嘘的故事也由此展开 。 2018年4月 ， 高盛发布了一份生物技术调查报告 ， 盘点了近几年生物技术公司的崛起 ， 这些公司都开发出一次性治愈慢性病的疗法 。 而让人震惊的是 ， 高盛分析师表示：快速甚至一次性治愈患者的商业模式并不利于企业的长期利润 。 吉利德的丙肝药物就是非常典型的例子 。
根据公开数据 ， 在索非布韦上市后 ， 惊人的疗效刺激了一系列竞品开发 ， 价格战厮杀愈烈 ， 同时 ， 丙肝患者数量迅速减少 。 全球丙肝药物市场在2015年摸到了230亿美元天花板后 ， 开始急剧萎缩 。 根据国泰君安研报 ， 抗丙肝药物在吉利德营收的占比逐年下降 ， 反而是尚未有治愈药物的抗HIV产品逐年上升 。
根据吉利德财报 ， 其营收在2015年后一路下滑 ， 从326亿美元顶峰 ， 滑落到去年的224亿美元；净利润则从181亿美元滑落到54亿美元 ， 不到顶峰时期的1/3 。
直到去年新冠疫情爆发 ， 原本治疗埃博拉病毒的药物瑞德西韦”抽中彩票” ， 被认为是治疗新冠的潜在药物 ， 吉利德的股价才从58.63开始“有所抬头” 。
本文图片
目前 ， 瑞德西韦已宣布2021年将生产数百万份瑞德西韦 ， 英国《卫报》还表示特朗普有意“买断”吉利德数个月的瑞德西韦产能 。 这家为抗丙肝做出巨大贡献的公司能否焕发生机 ， 成为留给人们的另一个悬念 。
值得一提的是 ， 近几年的诺贝尔生理学或医学奖一直在三个领域（细胞和分子生物学、神经和脑科学、临床）交替出现 ， 今年的奖项最终花落丙肝病毒研究 ， 也是世界在饱受新冠疫情摧残下 ， 人们对新冠病毒杀手级药物出现的一种盼望吧 。
推荐阅读
- 养老金|2021年上半年办理退休，养老金核算的这些知识要把握
- 量化|量化大师麦教授：美好的不确定性
- 浪胃仙|泡泡龙的离世给所有吃播提了醒，浪胃仙顺势决定“转行”，新职业认真的吗？
- 脑梗死|脑梗死和喝酒有没有关系呢？爱喝酒的朋友，应该看看
- 米歇尔·戴斯玛克特|海奥华预言的真相，地球人被带到九级文明，揭开神话背后的秘密
- 减肥也能吃的小零食，营养美味，低脂低热量，多吃也不怕！
- 1碗面粉，不加水，锅里蒸一蒸，做香甜可口的发糕，比蛋糕还香
- 扇贝最好吃的做法，适合冬日里吃，做法简单好吃不腻，家人超爱吃
- 七种颜色的布丁吃过没有？软糯爽口，Q弹软糯
- 爱吃南瓜饼的收藏，外酥里嫩，香甜软糯，饭桌上必备，做法超简单