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新冠病毒|为何发现丙肝病毒用了20多年，而发现新冠病毒只用了一周？

编辑/丁林 新媒体编辑/房永珍
正当全世界与新型冠状病毒进行恶斗时 ， 今年的诺贝尔生理或医学奖颁发给了丙肝病毒的三位发现者 。
新冠病毒|为何发现丙肝病毒用了20多年，而发现新冠病毒只用了一周？
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▲2020年诺贝尔生理或医学奖宣布现场（来源于网络）
在他们的工作之前 ， 甲型肝炎和乙型肝炎病毒已被发现 ， 但80%以上的血源性肝炎病例仍然“不明原因” 。 丙型肝炎病毒的发现揭示了其余慢性肝炎病例的原因 ， 并使验血检测和新药物成为可能 ， 从而挽救了数百万人的生命 。
“发现”一种致病病毒 ， 需要满足若干条件
诺奖委员会的专家 Patrik Ernfors接受媒体采访时 ， 强调了病毒被发现的重要性 。
“（战胜病毒性传染病的）第一步 ， 是定位造成疾病的病毒 。 ”他说 ， “完成这一步 ， 我们才站到了研发相关药物和疫苗的起点 。 ”
正如诺奖委员会的描述 ， 丙肝病毒的发现 ， 花了科学家们数十年时间 。 这是因为 ， 确认引起某流行性疾病的病原 ， 通常要满足以下几点：
（1）可疑病原须在病人中均有发现 ， 在病人临床样本中可检测到病原核酸；
（2）从病人临床样本中可成功分离到病原；
（3）分离的病原感染宿主动物后可引起相同的疾病症状 。
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▲病毒的发现者中 ， Harvey J. Alter对输血相关性肝炎的系统研究表明 ， 一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因；Michael Houghton分离了一种名为丙型肝炎病毒的新病毒的基因；Charles M. Rice提供了最终的证据 ， 表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎 。
三位科学家以及他们背后许多默默做出贡献的人 ， 实现了这艰难的三步走 。 如今 ， 病毒的发现已经不再如此漫长 。 “病毒猎手”们每年可以鉴定出成百上千种病毒 。
新冠病毒发现速度“破纪录”
2019年末 ， 武汉发生了多起“不明原因肺炎” ， 随后 ， 致病原迅速被确认为“新型冠状病毒” 。
根据新华社的报道 ， 今年1月2日 ， 接到湖北省送检的病例标本后 ， 中国疾控中心旋即投入一场“接力赛”：提取核酸、基因测序、比对分析……连续奋战30多个小时 ， 病毒的遗传密码终于在第一时间被破译 。 依据这份全基因组序列 ， 核酸检测试剂快速研制成功 。
第二步是病毒分离 。 冠状病毒的分离培养本就不易 ， 标本又经历了冻融和长途运输 ， 更增加了分离难度 。 但历时5天 ， 科研人员第一时间分离鉴定了新冠病毒 ， 获得全球首张新冠病毒电镜照片 ， 为病原的快速鉴定“一锤定音” 。
【新冠病毒|为何发现丙肝病毒用了20多年，而发现新冠病毒只用了一周？】1月12日 ， 中国疾控中心、中国医学科学院、中国科学院武汉病毒研究所作为国家卫生健康委员会指定机构 ， 向世界卫生组织提交新型冠状病毒基因组序列信息 ， 在全球流感共享数据库发布共享 ， 这为全球开展疫苗研发、药物研究、疫情控制等提供了重要基础 。
“中国在创纪录的短时间内甄别出病原体 ， 并同世界卫生组织和其他国家分享病毒全基因序列信息 。 ”世界卫生组织总干事谭德塞说 。
相比于新冠病毒能够被迅速“发现” ， 丙肝病毒的发现实在是慢 。 这其中显然有科学技术发展的原因 。 例如 ， 核酸检测是新冠病毒被发现的关键 ， 而最原始的基因测序技术要到上世纪70年代后期才被发展出来 。
1972年 ， Harvey Alter证明一种“非甲非乙”的病毒是慢性肝炎的病因后 ， 病毒的分离迟迟不能实现 。 一直要到1989年 ， Michael Houghton等人才用最新的分子技术分离出丙肝病毒的核酸；1997年 ， Charles Rice团队利用基因工程的方法“改造出”有活性的丙肝病毒 ， 并证明了病毒本身就可造成丙型肝炎 。
美国生理协会的首席科学官Dennis Brown接受媒体采访时表示：“他们在等待技术的成熟 。 ”
“被遗忘”的人类冠状病毒发现者
另外 ， 科学家能迅速认出“真凶”新冠病毒 ， 也归功于对这类病毒的熟悉——新冠病毒的发现基于此前的病毒学发展 ， 其中就包括了同为RNA病毒的丙肝病毒 。
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▲丙肝病毒示意图（图片来源：sciencenews.org）
人类冠状病毒最首次露出“真容”同样是在上世纪60年代 ， 人类认识它们已经有半个多世纪 。
最早“看见”人类冠状病毒的人是一位女性 ， 英国病毒学家、病毒成像专家琼·阿尔梅达（June Almeida） 。
阿尔梅达结婚前本名琼·哈特 ， 1930年出生于苏格兰格拉斯哥市 。 她的父亲是当地的一位公交车司机 ， 她自己也没有接受太多正规的学校教育 。 16岁时 ， 因为负担不起大学的学费 ， 她在格拉斯哥皇家医院组织病理学实验室找了一份技术员的工作 。 若干年后 ， 结婚后的阿尔梅达一家移民加拿大多伦多 。
阿尔梅达在安大略省癌症研究所 ， 不仅熟练掌握了电子显微镜运用技巧 ， 她还创新性地发明了一种让病毒成像更清晰的方法——用抗体使病毒聚合成团 。
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▲英国病毒学家、病毒成像专家琼·阿尔梅达（来源于网络）
阿尔梅达的才能在英国科学家中得到认可 ， 1964年她被吸引回国 ， 任职于伦敦的圣托马斯医院附属医学院（英国首相鲍里斯·约翰逊感染新冠病毒后 ， 就是在这家医院治疗） 。 阿尔梅达回国之后 ， 开始同大卫·泰瑞尔（David Tyrrell）合作 ， 后者是一个普通感冒研究室的负责人 。
泰瑞尔的团队在研究志愿者的鼻腔灌洗液样本时发现 ， 在实验室可以培养多种与普通感冒有关的病毒 ， 但不是全部 。 在众多的样本中有一份编号B814 ， 来自英国南部一名小学生的鼻灌洗液 。
不同于典型感冒的喉痛症状 ， B814会导致感染者萎靡不振；此外 ， B814可因脂肪溶剂失活 ， 这表示病原体有一层脂质外膜 ， 这点也与典型的感冒病原不同 。
泰瑞尔好奇：能不能在电子显微镜下直接看到病毒的真面目呢？他们把一些样本送到阿尔梅达的实验室 ， 但泰瑞尔不抱太多希望 。 毕竟 ， 这份样品能够使被其感染的志愿者出现症状 ， 却无法在常用的培养环境中繁殖 。 没有经过富集纯化的病毒 ， 电子显微镜下不仅十分稀少 ， 还会被细胞组织干扰 。
阿尔梅达超出了所有人的期望 。 她利用自己在加拿大学到的“负染法”处理样品（提高图像对比度） ， 成功在显微镜下看到了病毒颗粒 ， 将它们描述为“类似流感病毒 ， 但不完全一样” 。
她看到的 ， 实际上就是第一种人类冠状病毒 。
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▲1966年 ， 阿尔梅达拍摄的冠状病毒电子显微照片（来源：维基百科）
其实 ， 阿尔梅达此前研究小鼠肝炎病毒和鸡支气管炎病毒时 ， 已经看见过同类的病毒颗粒 。
但是 ， 她向专业杂志提交的论文在同行评议环节被拒稿了 。 评议者认为 ， 她提供的感染小鼠和鸡的病毒图像“只不过是成像质量很差的流感病毒颗粒” 。
根据B814样本的相关发现撰写的论文 ， 1965年在《英国医学杂志》上发表 。 而阿尔梅达看到的病毒颗粒的图像 ， 两年后在《普通病毒学杂志》上发表 。 “冠状病毒”的名字 ， 也正是泰瑞尔、阿尔梅达等研究者根据显微图像所起 。
阿尔梅达后来转入伦敦的皇家医学研究生院（现为帝国理工大学医学院）继续她的研究工作 ， 并在那里被授予博士学位 。 她的职业生涯在英国维尔康姆研究院结束 ， 在此期间曾获得多项病毒成像领域的专利 。
2007年 ， 琼·阿尔梅达去世 ， 享年77岁 。
阿尔梅达并不是万众瞩目的“诺奖级”科学明星 ， 这一点或许少有人为她遗憾——她拍摄的风疹病毒和乙肝病毒电镜照片出现在了一些教科书中 ， 她曾参与发现一种“没什么威胁”的感冒病毒 ， “仅此而已” 。
参考资料
[1] bbc.com/zhongwen/simp/science-52300930
[2] nytimes.com/2020/05/08/obituaries/june-almeida-overlooked-coronavirus.html
[3] nationalgeographic.com/history/2020/04/june-almeida-discovered-coronaviruses-decades-ago-little-recognition/
[4] news.cctv.com/2020/01/09/ARTI9Vp9Lra4Tvltz3r7es96200109.shtml
[5] xinhuanet.com/world/2020-04/10/c_1125839503.htm
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