中国重大新药创制，从“模仿创新”到“原始创新”到底有多难？
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【中国重大新药创制，从“模仿创新”到“原始创新”到底有多难？】
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十多年前 ， 依靠仿制药的生产销售 ， 不少药企赚得盆满钵满 。 而新药研发创新则投资大、风险高、周期长 ， “不搞创新是等死 ， 搞创新就是找死”的说法一度在医药行业里颇为流行 。
市场瞬息万变 。 在当下的医药行业 ， 已经没有人会质疑创新的重要性 。 不论是以仿制药为主的传统药企 ， 还是新兴生物医药公司 ， 谈及未来 ， 必言创新 。
在中国科学院院士、中科院上海药物所研究员陈凯先看来 ， 过去十多年以来 ， 我国医药行业经历了从“跟踪仿制”向“模仿式创新”的历史转变 。 接下来 ， 随着我国经济和科技实力的增强 ， 新药研究和医药产业发展必须向更高的目标奋进 ， 实现新的历史转变 ， 即从“仿创结合、模仿式创新”逐步迈向原始创新的新阶段 。
陈凯先是我国药物分子设计前沿领域的重要开创者之一 ， 长期致力于新药发现和药物研究开发 ， 先后承担了多项国家科技重大专项 。 多年来 ， 作为“重大新药创制”国家科技重大专项技术副总师 ， 他为推动我国创新药物研发和药物创新技术体系建设积极努力 。 可以说 ， 在我国医药产业从跟踪仿制到模仿创新、再向原始创新迈进的奋斗历程中 ， 陈凯先既是参与者 ， 也是见证者 。
那么 ， 我国医药产业从“跟踪仿制”向“模仿式创新”的历史转变中 ， 取得了哪些成果 ， 积累了哪些宝贵经验？如何准确定位我国医药产业的发展现状？接下来 ， 我国新药研究科技创新和产业变革的方向和重点是什么？原始创新应从何处入手？针对以上问题 ， 库叔对陈凯先院士进行了专访 。
文|张曙霞
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从仿制向创新跨越
瞭望智库：如何评价我国医药产业发展所处的历史阶段和国际地位？
陈凯先：从发展进程上看 ， 我国药物研究和产业发展已经从“跟踪仿制”走向“模仿创新”阶段 ， 当前正在向“原始创新”的新阶段迈进 。
具体而言 ， 1950-1990年代 ， 我国制药行业主要是跟踪仿制 ， 虽然也有诸如青蒿素类抗疟药这样的创新成果 ， 但数量很少 。 总体而言 ， 新药研究零星、分散 ， 技术比较陈旧落后 。
1990年代到目前 ， 我国初步建立了自主创新体系的框架 ， 进入Fast-follow（快速跟进）的模仿创新阶段,主要着眼于开发Me-too、Me-better类的国产创新药 。
从对全球创新药物研究的贡献角度看 ， 世界著名咨询机构麦肯锡2016年报告显示 ， 中国位居医药创新第三梯队 。 第一梯队是美国 ， 对全球新药研发贡献超过50% ， 第二梯队包括日本、英国、德国、瑞士等发达国家 ， 每个国家对全球新药研发的贡献为5%-12%；第三梯队是中国、韩国、以色列、印度等国家 ， 各自对世界新药的研发贡献是1%-5% 。
不过 ， 2016年以来 ， 在政策、科技发展、资本市场等多方推动下 ， 我国生物医药行业迅速发展 ， 创新生态系统发生巨变 ， 本土医药创新活力得到激发 ， 上市新药数量快速增长 。 到2018年 ， 麦肯锡报告显示 ， 中国对全球新药研发的贡献明显上升 ， 已经跨入第二梯队 。
尤其可喜可贺的是 ， 一直相对落后的生物技术药领域 ， 这两年的新药获批数量呈现快速增长态势 ， 涌现出一批PD-1单抗新药 。 2019年可以说是中国生物类似药的“元年” ， 利妥昔单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗等相继获批 。
据一些机构统计 ， 2019年国内批准新药数量共有56个 ， 创造了一个“里程碑”——中国的新药获批数量首次超越了美国 。 当然 ， 这里必须指出：我们不能由此误解 ， 以为中国的新药研发能力比美国还强 ， 事实并非如此 ， 因为中国批准的新药中包括首仿药 ， 也包括国外到中国申请上市的新药 。
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▲图/视觉中国
瞭望智库：过去人们说医药行业“不搞创新是等死 ， 搞创新就是找死” ， 现在回头再看这句话 ， 您会怎么说？
陈凯先：“不搞创新是等死 ， 搞创新就是找死” ， 这种说法过去在医药行业很流行 。 要创新并不容易 ， 甚至可以说是九死一生 ， 投入大、周期长、风险高是生物医药创新最突出的特点 。 一些企业实力不强 ， 创新风险又大 ， 研发烧钱的确难以为继 。 所以 ， 过去大家讲这句话是可以理解的 。
但到今天 ， 国内医药创新的局面已经发生很大变化 。 几乎所有企业都认同：不创新就没有出路 ， 而创新则很可能开创一个企业高速发展的全新时代 。
国内医药行业已经涌现出不少创新的典型代表 。 比如 ， 以恒瑞医药为代表的多家企业 ， 市值已达千亿以上规模 ， 就是因为多年坚持创新 ， 创新水平和层次也不断提升 ， 每年都有一大批在研新药推出；还有很多创新型的生物医药企业 ， 近年来成功登陆港交所、科创板 ， 受到资本市场热捧 。
事实已经证明 ， 创新能为企业带来丰厚回报 。 以跨国药企默沙东研发的PD-1药物可瑞达(Keytruda)为例 ， 上市6年销售额便破百亿美元 ， 成为一款超级重磅药物 。
当然 ， 创新依然并非易事 。 有不少企业仍然缺乏创新的策略、能力、人才和条件 。 有些企业长期主要依靠生产销售仿制药 ， 竞争激烈 ， 利润也比较低 ， 搞创新常感心有余而力不足 。 在创新的浪潮下 ， 会有一批企业被兼并或淘汰 。
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重大专项功不可没瞭望智库：1996年 ， 您担任上海药物所所长 ， 带领班子提出以“出新药”为目标 ， 建设我国创新药物研究国家队 。 而在同一年 ， 国家层面聚焦创新药物研发的“1035工程”正式启动 。 在当时以仿制药为主的大背景下 ， 为什么提出做创新药？多年来 ， 新药创制获得了哪些关键支持？
陈凯先：“1035工程”是我国第一次从国家层面组织推动医药创新 。
当时 ， 启动这个工程 ， 大的背景是上世纪90年代中期 ， 我国决定申请加入世界贸易组织 ， 这意味着我国将需要遵守相关的知识产权保护协定 。 其中首当其冲的就是药品 。 以往我们直接仿制国外上市新药的做法无法再继续下去了 。 我们要么高价进口国外药物 ， 要么等到国外专利到期后再进行仿制 ， 这对于我们这样一个人口众多的发展中国家而言 ， 是不能想象的 。
面对这一严峻局面 ， 国家决定加强新药研发 ， 建立自己的药物创新体系 。 当时 ， 为提高我国新药研究与开发水平 ， 国家科委牵头 ， 联合卫生部、国家计委、国家经贸委、国家医药管理局、国家中医药管理局等多个部门成立了国家新药研究与开发协调领导小组 ， 决定在“九五”期间实施“1035工程” 。 其具体内容是：到20世纪末 ， 开发出10个具有专利保护的一类新药；支持建立5个新药筛选中心、5个药物安全性评价中心、5个药物临床试验研究中心 。
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▲2020年8月28日 ， 某研究院 ， 科研人员正在进行药物筛选试验 。 图/视觉中国
“1035工程”的实施周期为5年 。 “十五”期间 ， 在国家“863计划”项目框架之下 ， 国家又组织实施了“创新药物和中药现代化”科技重大专项 。
2006年 ， 《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》开始实施 。 按照这个规划纲要的总体部署 ， 国家开始组织实施“重大新药创制”国家科技重大专项 ， 于2008年正式启动 。 专项提出的总体目标 ， 一是针对恶性肿瘤等10类（种）重大疾病等研制疗效好、副作用小、价格便宜的药品 ， 为人民提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务 ， 基本满足人民日益增长的健康和医疗需求；二是提高我国自主创制药物的研发与产业化能力 ， 构筑国家药物创新技术体系；三是保障人民健康和促进生物医药战略性新兴产业发展 。
瞭望智库：今年是“重大新药创制”重大专项的收官之年 ， 如何评价专项对我国医药创新发挥的价值？
陈凯先：总的来说 ， 重大专项的实施取得了显著成效 ， 推动了我国医药研发从仿制走向创制、医药产业从生产大国走向科技强国的历史性转变 ， 实现了重大的历史跨越 。
第一 ， 在重大品种研发方面成果显著 ， 一大批新药问世 。
2008-2018年 ， 我国有41个1类新药研发上市 ， 包括埃克替尼、阿帕替尼、安罗替尼等创新品种 。 其中一些药物正在逐步实现进口替代 。 如“重大新药创制”科技重大专项绩效评估报告显示 ， 在评估期内 ， 国内药企研发的凯美纳（埃克替尼）反超进口药特罗凯和易瑞沙 ， 在非小细胞肺腺癌治疗药物市场以38.79%的市场份额雄居榜首 。
而且 ， 我国新药研发创新的速度越来越快 。 这41个1类新药中 ， 有10个都是2018年上市的 。 到2019年 ， 国产1类创新药获批上市的数量又增加到12个 。
这些数字意味着什么呢？纵向比较看 ， 从我国实施药品登记注册办法的1985年算起 ， 到2008年重大专项开始实施 ， 这23年间我国一共批准了5个1类新药 ， 相当于5年左右才出一个 。 但从2008年重大专项实施到2019年这11年间 ， 我国一共有53个新药研制出来 。 重大专项实施以来11年研发成功的新药超过了以往23年的10倍！
第二 ， 我国初步建成了国家药物创新技术体系 ， 构建了集综合性大平台、企业研发平台、单元性平台为一体的网格化创新体系 。 这些技术平台体系 ， 不仅采用了国际先进的技术和装备 ， 而且在技术标准和管理规范等方面实现了与国际接轨（如GLP、GCP规范） ， 开启了走向国际的新局面 。
第三 ， 我国医药产业快速发展 ， 医药企业壮大 。 一方面 ， 医药产业规模迅速壮大 。 2009年 ， 我国医药行业累计实现工业总产值首次突破1万亿元 ， 而到2018年我国医药工业总产值已经超过3万亿元 。 根据医药市场咨询公司IMSHealth的报告 ， 我国已成为仅次于美国的全球第二大药品消费市场 。 专项实施前 ， 我国医药产业超百亿元的企业只有两家 ， 现在已经达到20多家 。 全球医药企业50强排行榜中 ， 专项实施前中国药企长期不见踪影 ， 到2020年 ， 上榜企业已经达到4家 。
另一方面 ， 企业开始成为创新主体 。 专项支持的课题中 ， 企业承担的比例由“十一五”的34.9%增长到当前的64.1% ， 部分企业研发水平接近国际先进水平 ， 一批创新型企业快速成长 。
第四 ， 我国生物医药产业国际化水平大幅提高 ， 例如 ， 国产药品和疫苗不断获得国际市场准入 ， 我国研发的创新药物成果国际转让与合作更加广泛 ， 开展国际临床试验的国产药品数量持续增加等 。
瞭望智库：接下来 ， 是否有必要继续开展类似的专项 ， 支持国内新药研发？在支持重心和方向方面 ， 应作何调整？
陈凯先：“十四五”规划还在研究制定中 ， 新药重大专项是否接续实施 ， 还在研讨 。 但对于未来中国新药研究和医药产业发展的战略规划 ， 国家已经组织了深入的研究 。
基于前期重大专项对于我国创新药物研发、医药产业发展的巨大推动作用 ， 我认为重大专项有必要在“十四五”及以后接续实施 。 具体有以下三个理由：
首先 ， 生物医药产业已经成为世界新一轮发展的竞争焦点 ， 是推动未来科技和经济发展的战略制高点 。 它对国家经济发展和健康中国建设 ， 都具有十分重大的战略意义 。 继续把生物医药科技创新作为一个重大战略来推动 ， 很有必要 。
第二 ， 相较于其他科研计划、科研项目的支持方式 ， 重大专项有独特的优势 。 它具有多部门联动的支持机制 ， 得到重大专项的支持 ， 不光意味着科研经费的支持 ， 更重要的是有一系列政策配套的支持 ， 比如药物审评审批的绿色通道、医保支付的覆盖等 。 正因如此 ， 企业对重大专项的支持尤为重视 ， 获得感也更强 。
第三 ， 我国生物医药产业发展正处于向上攀登的关键时刻 ， 趁热打铁非常重要 。 重大专项实施以来 ， 我国生物医药领域创新体系基本建成 ， 在技术、管理以及法规等各个方面都和国际水平接轨 ， 同时人才、资本等各类创新要素也在聚集 。 生物医药发展形势大好 ， 来之不易 ， 当前正是进一步爬坡过坎“吃劲”的关键时刻 ， 千万不能松懈 。 如果松懈了 ， 很可能丧失宝贵的历史机遇 。 而予以接续支持 ， 就将会有力推动生物医药领域乘势而上 ， 实现新的历史跨越 。
那么接下来 ， 在专项的支持重心和方式上 ， 一方面 ， 要瞄准世界生物技术发展前沿 ， 聚焦新药品种及其相关生物技术 ， 全链条整体布局 ， 强化基础研究和原始创新；另一方面 ， 强化以科研院所和高校为主的源头创新 ， 以企业为主的技术创新 ， 与上下游紧密结合的网格化创新体系 ， 加快成果转移转化 。
相应地 ， 政府科技管理部门也要从项目管理向创新服务、政策保障转变 。
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补齐原始创新短板瞭望智库：过去 ， 我国药品市场以仿制药为主 ， 真正的创新药大多来自进口 ， 国产创新药份额很小 。 您曾提出 ， 重大专项实施以来 ， 我国开始从仿制为主进入模仿创新的阶段 。 具体表现在哪些方面？
陈凯先：一是国内药企对研发越发重视 ， 重金投入研发 ， 研发层次也不断提升 ， 在基因治疗、细胞治疗和溶瘤病毒等方面都紧随国际潮流 ， 与国际先进水平的差距逐渐缩小 。 而且 ， 2016-2020年全球销量最高的抗癌药物 ， 国内企业均已有布局 。 比如 ， 跨国药企百时美施贵宝开发的抗癌药PD-1单抗欧狄沃（Opdivo） ， 君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州等国内药企都有同靶点产品上市 。
二是生物创新药开始收获 ， 创新水平不断提高 。 单抗药物方面 ， 虽然开发靶点集中度较高 ， 但仍有不少创新药相继上市 ， 且价格优势明显 ， 实力抗衡进口药 。 同时 ， 我国药企紧跟国际前沿 ， 有40多个双特异性抗体药物在研 。 在抗体药物偶联物方面 ， 国内ADC药物也已经起步 ， 有些已经取得可喜的进展 。 例如荣昌生物研发的ADC药物纬迪西妥单抗（RC48）治疗尿路上皮癌 ， 近日已获得美国FDA“突破性疗法”的认定 。
三是国产小分子靶向药陆续上市 ， 正在打破进口靶向药对国内市场的垄断 ， 国内市场格局将重构 。 例如 ， BTK抑制剂方面 ， 百济神州自主研发的泽布替尼今年6月获批上市 。 第三代EGFR抑制剂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂等热门靶向药物 ， 也都有国产跟进 。
四是生物类似药迅速发展 ， 多个单克隆抗体生物类似药已经或即将上市 ， 大大改善国内患者因原研药物价格过高而无法负担的情况 。 例如 ， 2019年以来 ， 复宏汉霖的利妥昔单抗 ， 百奥泰和海正药业的阿达木单抗 ， 齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗等先后获批上市 ， 还有不少药物紧随其后 ， 即将上市 。
五是我国药企不断增强的创新实力 ， 正在吸引大量国内外基金投入 。
六是本土创新药竞相在境外开展临床研究 ， 还有不少药企选择与国外药企合作 ， 共同在全球开发本土创新药 ， 利用外企成熟的研发体系和境外资源优势 ， 加速产品在境内外上市 。
可以说 ， 我国的医药产业结构正在发生变化 ， 国内创新药市场不断扩大 。 预计到2030年 ， 我国创新药市场份额将显著提高 ， 成为市场主体；与此同时 ， 仿制药的市场份额会随着价格的不断降低而逐渐被压缩 。
瞭望智库：您曾提出 ， 基础研究薄弱 ， 缺乏原始创新突破和核心技术 ， 是我国药物研究和医药产业发展长期受制于人的根本原因 。 接下来 ， 在补齐原始创新这个短板方面 ， 有何具体的建议？
陈凯先：目前 ， 在新药研发方面 ， 我国的模仿创新能力比较强 ， 一批企业逐步具备了开展规范化的新药临床前和临床研究的能力 。 国外一旦有新靶点、新作用机制发现 ， 用不了多长时间 ， 我国就有相关的Me-too、Me-better类药物研发出来 。
也就是说 ， 如果认识或发现新的药物靶点或作用机制 ， 我们据此建立模型筛选化合物从而得到候选新药 ， 开展规范化的临床研究 ， 直到做成一个新药 ， 这整个流程、技术平台以及管理体系 ， 我国都已经建立起来 ， 水平也比较高 。
但问题也在于此 ， 国内的新药基本都是基于国外发现的靶点和机制研发出来的 。 在原始创新方面 ， 也就是药物研究的上游 ， 比如发现新方法、新策略、新思路、新靶点、新机制等方面 ， 我国还很薄弱 ， 这与我们基础研究的滞后是分不开的 。
生命科学和生物技术前沿的基础研究 ， 不仅孕育着新药发现的突破口 ， 也不断更新着药物研究的理念 ， 创造医药产业的新形势、新业态 。 所以 ， 新药研究要密切关注基础研究的新趋势和新成就 ， 主动对接科技前沿新突破 ， 才能掌握创新引领的主动权 ， 逐步从模仿创新转变为在一些方向上实现原始创新 。
接下来 ， 大学和科研院所要承担起责任 ， 加强基础研究 ， 主动对接生命科学和生物技术前沿进展和新突破 ， 开拓新药研究产业发展新方向 ， 同时更加重视First-in-Class的新药研发 ， 引领方向 ， 抢占先机 。
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