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衰老|为何越老越容易患癌，衰老加速肠道肿瘤？

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代谢改变是肿瘤细胞的关键标志之一 。 早在1956年 ， Otto Warburg就观察到肿瘤细胞会优先利用糖酵解产生ATP而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS） 。 值得注意的是 ， 线粒体作为一种特殊的半自主性细胞器 ， 拥有自己的DNA ， 还在细胞内承担着“能量工厂”的重要功能 。
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那么 ， 线粒体与肿瘤的发生发展又会有怎样的联系呢？
近日 ， 英国纽卡斯尔大学惠康基金会线粒体研究中心的研究人员在Nature Cancer杂志上发表题为：Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis 的研究论文 。
这项研究表明 ， 年龄相关的线粒体DNA突变使得线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能发生缺陷 ， 导致细胞代谢改变 ， 进而加速肠道肿瘤的发生 。
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实际上 ， 科学家们发现 ， 在肿瘤细胞中 ， 线粒体的OXPHOS功能在许多类型的肿瘤中均处于一种被下调的状态 。 与此同时 ， OXPHOS系统中的缺陷也是许多人类衰老组织中的一个共同特征 。
在众多癌症类型中 ， 结直肠癌会随着年龄的增长而愈渐高发 ， 且与线粒体DNA（mtDNA）突变密切相关 。 因此 ， 在这项研究中 ， Laura C. Greaves领导的研究团队探究了与年龄相关的mtDNA突变是否在结直肠癌的发生发展中起到重要作用 。
为了验证这一点 ， 研究人员构建了APC抑癌基因敲除的、OXPHOS系统缺陷的结直肠癌小鼠模型（Lgr5-creER；Apcfl/fl） ， 并具有mtDNA突变 。 APC抑癌基因的敲除使得肿瘤细胞增殖速度加快且细胞凋亡减少 ， 导致这些小鼠的肿瘤比对照组要大 。
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APC敲除、OXPHOS系统缺陷小鼠模型中肿瘤生长速度更快
紧接着 ， 研究团队还发现 ， 这些结直肠癌细胞可以通过上调丝氨酸的从头合成途径（SSP）进行代谢重塑从而应对OXPHOS系统缺陷 。
与此同时 ， 研究团队还在人类结直肠癌样本中进行了原位免疫组织化学（IHC）分析 ， 他们发现在22个OXPHOS缺陷的肿瘤样本中 ， 有18个具有一个或多个mtDNA突变 。 并且他们还在正常老化的肠组织样本中观察到类似的mtDNA突变谱 。
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人类结直肠癌OXPHOS原位免疫组织化学分析
事实上 ， 线粒体基因组有多个拷贝 ， 但随着年龄的增长 ， 不同的mtDNA拷贝将累积越来越多的突变 ， 直到相同体细胞mtDNA突变在单个细胞内累积到一个高水平状态 ， 最终就可能导致OXPHOS系统缺陷 。
论文第一作者Anna Smith表示 ， 单个或少数几个线粒体DNA突变并不会有太大影响 ， 但当这些突变积累到一定程度时 ， 将会导致OXPHOS缺陷和代谢改变 ， 从而在肿瘤发生过程中提供选择性代谢优势 ， 此外 ， 突变积累过程与年龄增长密不可分！
Anna Smith还表示 ， 他们的研究结果还引出了一个重要的问题——在遗传性致病mtDNA突变导致线粒体疾病的患者中 ， 结直肠癌的发病率是否增加？
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mtDNA突变和OXPHOS缺陷导致肿瘤发生的假设机制的示意图
总而言之 ， 此项研究在小鼠模型和人类临床样本中证实 ， 随年龄的增长 ， 线粒体DNA不断发生突变 ， 导致线粒体的氧化磷酸化功能发生缺陷 ， 从而改变了细胞的代谢方式 ， 最终加速结直肠癌的发生发展 。
更重要的是 ， 这项研究还发现与年龄相关的线粒体OXPHOS缺陷可通过上调丝氨酸从头合成途径（SSP）促进肠癌细胞生长和存活 ， 鉴于代谢途径是肿瘤治疗干预的重要靶点 ， 未来可以开发针对SSP的靶向药物从而有效治疗结直肠癌等肠肿瘤 。
论文链接：
【衰老|为何越老越容易患癌，衰老加速肠道肿瘤？】作者：生物世界来源：Bio生物世界


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