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骨与软组织肉瘤|2020 ESMO骨与软组织肉瘤重磅研究结果解读

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骨与软组织肉瘤作为一种少见且分型复杂的恶性肿瘤 ， ESMO每年的临床研究结果引领着该领域的进展 ， 也让我们特别关注这些研究对于未来临床实践的影响 。 为此 ， 我们选取了其中最有影响力的多篇研究和大家进行分享 。
一．免疫治疗在肉瘤中的探索
首先带来的是有关免疫检查点抑制剂（ICIs）的两篇研究 。 虽然相比于其它实体肿瘤 ， 肉瘤的整体体细胞突变频率并不高 ， 但根据大家广为熟知的SARC028研究和其它一些早期研究结果显示 ， 一些特定的亚型如多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤 ， 对于ICIs较为敏感 。 其它一些更为罕见的亚型 ， 复发转移患者由于缺乏更少的治疗选择 ， ICIs的应用探索成为大家聚焦的热点 。
其次 ， 随着ICIs联合化疗越来越多的应用于各种实体肿瘤的治疗 ， 在软组织肉瘤中探索最佳的联合方案也成为目前的研究前沿 。 曲贝替定很多年前已获得FDA及EMA治疗软组织肉瘤和卵巢癌的适应症批准 。 作为可以靶向作用于肿瘤相关巨噬细胞的化疗药物 ， 曲贝替定与ICIs的联合从研究方案设计开始就引起了人们极大的关注 。
Abs1619O AcSé Pembrolizumab研究初步结果——单药帕博利珠单抗在罕见肉瘤队列中的疗效
AcSé Pembrolizumab是一项由法国抗癌联盟（Ligue contre le cancer）发起的II期、单臂、开放标签、多中心临床研究(NCT03012620) ， 目的在于探索单药帕博利珠单抗在多种罕见类型实体肿瘤中的疗效及安全性 。 研究的主要纳入标准为年龄>18岁 ， PS≤1 ， 标准治疗失败的晚期肿瘤 。 患者接受固定剂量的帕博利珠单抗200 mg q3w治疗 ， 治疗最多持续2年 。 研究主要终点是基于RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR） ， 次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性 。
此次ESMO大会由Jean-Yves Blay教授报告了帕博利珠单抗在罕见肉瘤队列中的结果 。 所有入组的亚型均为年发病率p=0.00016） ， 1年OS率分别为72%、90%、50%、83%和40%（p=0.02） 。
结论：帕博利珠单抗在某些罕见的特定亚型肉瘤中表现出较好的临床疗效 。
Abs-LBA67 TRAMUNE——曲贝替定联合度伐利尤单抗治疗晚期软组织肉瘤lb期扩展队列研究结果
TRAMUNE是一项多中心、前瞻性、Ib期临床试验（NCT03085225） ， 该研究旨在评估曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在不可切除或转移性软组织肉瘤和复发性卵巢癌的安全性和初步疗效 。 研究采用经典的3+3设计 ， 设定曲贝替定三个爬坡剂量：1 mg/m2、1.2 mg/m2和1.5 mg/m2静脉3小时输注（D1） ， 度伐利尤单抗1120 mg/m2固定剂量（D2） ， q3w 。 主要终点为评估治疗安全性、最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT） ， 并根据结果确定II期研究曲贝替定的推荐剂量（RP2D） 。 次要终点将分别在软组织肉瘤和卵巢癌两个队列中进行扩展研究 ， 探索联合治疗的ORR、6个月的无进展率（PFR）、PFS、OS ， 并探索免疫治疗的疗效相关生物标志物 。
2017年10月至2019年11月期间 ， 共纳入40例标准一线治疗失败的软组织肉瘤或卵巢癌患者：剂量递增阶段入组了9例患者（3例为1.0 mg/m2 ， 6例为1.2 mg/m2） ， 最终确定了曲贝替定的MTD为1.2 mg/m2 。 在剂量爬坡阶段 ， 9例患者中最常见的不良反应包括1-2级乏力、胃肠道不适、全血细胞减少或肝细胞溶解综合征；5例发生了SAE ， 占55.5% ， 包括1例3级输注反应、1例3级心功能不全、1例4级中性粒细胞减少、2例4级肝细胞溶解综合征 。 在扩展研究队列中 ， 分别纳入了15例卵巢癌 ， 16例软组织肉瘤患者 ， 其中11例患者发生了SAE ， 占37% ， 包括1例2级肺炎、2例2-3级心功能不全、5例4级中性粒细胞减少、1例4级肝细胞溶解、2例5级再障伴发热 。 综合评估剂量递增及剂量扩展阶段出现的不良反应 ， 共19例（63%）患者发生了3-4级SAE 。 在软组织肉瘤队列中 ， 中位随访10.7个月 ， 6例患者（43%）获得不同程度的肿瘤缩小 ， 其中1例平滑肌肉瘤患者达到PR ， 总体ORR为7.1% ， 8例患者SD；6个月的PFR为28.6% ， 中位PFS 2.3个月 。 进一步探索免疫标志物CD163、CD8 ， 未显示出其与疗效及PFS间存在相关性 ， 但基线时CD8high/163low的患者有获益趋势 。
对于标准治疗失败的转移性软组织肉瘤 ， 虽然曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（T+D）具有一定的抗肿瘤活性 ， 但其较高的SAE发生率需要引起关注 。
评述
以上两项来自法国学者的前瞻性临床研究主要探索了ICIs在软组织肉瘤中的治疗效果和耐受性 。 AcSé Pembrolizumab研究评估了帕博利珠单抗单药的疗效 ， 结果显示ORR为15% ， mPFS为7.9个月 。 虽然免疫检查点抑制剂对于某些特定的软组织肉瘤亚型如ASPS具有良好的疗效 ， 但对于其它的一些罕见的亚型疗效如何 ， 由于这些亚型发病率低 ， 针对性的临床研究数据极为缺乏 。 本研究首次显示 ， SMARCB1/A4失活突变导致INI1蛋白表达缺失的横纹肌样肿瘤（SMRT）中 ， 50%（3/6）的患者获得PR 。 INI1也被称为SMARCB1 ， 是SWI/SNF复合物的核心基因 ， 而SWI/SNF是一种多亚单位组成的染色质重构复合物 ， 组成SWI/SNF的其它辅助调节亚基还包括ARID2、BRD7等 。 INI-1失活突变可以激活IFN-γ的应答从而增加趋化因子的分泌并招募更多的效应T细胞 。 恶性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤（多伴有INI-1表达缺失）、去分化脊索瘤等肿瘤可能通过相似的机制对免疫检查点抑制剂具有较好的应答 。 该研究结果显示 ， 除了SMRT外 ， 在上皮样肉瘤中单药帕博利珠单抗的疗效为20%（1/5） ， 脊索瘤的有效率为8% ， 部分验证了其背后的机制推断 。
曲贝替定通过介导M2型巨噬细胞耗竭发挥抗肿瘤的免疫效应 ， 已在小鼠肿瘤模型中证实与ICIs有协同作用 。 在卵巢癌模型中曲贝替定联合ICIs治疗能够通过上调PD-L1的表达、清除Treg和MDSC细胞 ， 发挥抗肿瘤的协同作用 。 而在小鼠骨肉瘤模型中 ， 曲贝替定可以通过上调PD-1的表达增加肿瘤浸润T细胞的数量发挥协同作用 。 因此TRAMUNE研究的结果被寄予厚望 。 TRAMUNE研究评估了曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性 。 但该研究的ORR仅为7.1% ， 且SAE发生率高达63% ， 分析该研究产生阴性结果的原因 ， 将为我们更好的优化联合治疗模式提供依据 ， 该研究中显示出的显著肝毒性和骨髓毒性机制也值得我们进一步研究 。
综上 ， ICIs在软组织肉瘤的治疗中显示了一定的疗效 ， 尤其在伴有SWI/SNF复合物功能异常的肿瘤中（如上皮样肉瘤、去分化脊索瘤等）值得进一步探索疗效 。 关注不同的组织亚型背后对免疫治疗的不同反应机制 ， 探索疗效相关的生物标志物以及最佳的联合治疗模式任重道远 。
二．抗血管靶向治疗及新药在复发难治性尤文肉瘤中的探索
骨尤文肉瘤（ES）是一种多发于儿童及青少年的高度恶性骨肿瘤 。 虽然对放化疗敏感 ， 但一线治疗失败的复发、转移性尤文肉瘤的预后极差 ， 亟待新药物的出现 。
本次ESMO报道了瑞戈非尼和新型小分子药物TK216在复发难治尤文肉瘤中的疗效 ， 十分引人关注 。
抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂已在进展期骨肿瘤及软组织肉瘤中得到广泛的应用 ， 为治疗和预后带来了新突破 。 SARC024研究曾报道瑞戈非尼在晚期尤文肉瘤中ORR为11% ， 其中有两例患者最佳疗效达到PR ， 说明尤文肉瘤患者可能从抗血管靶向治疗中获益 ， 值得我们继续深入研究 。
位于22号染色体上的EWS基因与11号染色体上的ETS基因家族发生易位融合 ， 不仅是尤文肉瘤的特征性分子标签 ， 融合导致的转录因子持续激活也是尤文肉瘤发生的驱动因素 ， 作用于该靶点的药物可能是一种理想的治疗 。 但是由于融合蛋白位于细胞核内 ， 参与非常复杂的蛋白-蛋白或蛋白-DNA的调控 ， 研发这种理想药物困难重重 。 TK216的出现打破了这个僵局 ， 为尤文肉瘤的精准治疗带来了曙光 。
Abs-LBA68 一项随机、安慰剂对照的II期临床试验评价瑞戈非尼在复发转移尤文肉瘤中的疗效和安全性——来自法国肉瘤学组（French Sarcoma Group) 和国际抗癌联盟（UNICANCER）的研究
REGOBONE是一项双盲、安慰剂对照的II期临床试验 ， 评价瑞戈非尼（REG）在5种骨原发肉瘤中的有效性和安全性 。 此次大会报道了尤文肉瘤（ES）队列的结果 。
纳入标准：组织学确诊的骨ES ， 年龄≥10岁 ， 既往接受过1-2线治疗后进展 ， ECOG评分0-1 。 患者2:1随机接受REG（160 mg/d ， 21/28d）或安慰剂治疗 。 主要研究终点为8周无进展生存率（PFR） ， 次要终点包括PFS、OS和安全性 。
2014年9月至2019年11月 ， 共纳入41名ES患者 。 在36例可评价的患者中（安慰剂组13例 ， REG组23例） ， 中位年龄为32（16-59）岁 。 REG组13/23（56.5%）的患者在8周时无进展 ， 而安慰剂组的PFR为1/13（7.7%） 。 中位PFS在两组间分别为11.4周(CI95%=4.6-22.9) vs 3.9周 (CI95%=3.3-7.3) 。 REG组中有5例（21.7%）PR 。 REG组和安慰剂组的中位OS分别为34.9周（CI95%=17.6-58.7）和30.4周（CI95%=10.0-NE） 。 安慰剂组有10例患者在中心揭盲确认PD后接受REG治疗 。 在双盲期 ， REG组最常见的≥3级的不良事件为腹泻（13%）、手足皮肤反应（13%）、乏力（9%）、血小板减少（9%）、黏膜炎（9%）和发热性中性粒细胞减少（9%） ， 其中1例因血小板减少而死亡 。
结论：尽管研究中REG组8周PFR低于预期 ， 但已初步显示了REG对复发ES患者有一定疗效 ， mPFS为11.4周 ， 不良反应可耐受 。
Abs1620O：新型抗ETS药物TK216治疗尤文肉瘤的一项Ⅰ期临床研究
本次会议由来自MD Anderson癌症中心的Joseph A Ludwig教授报道了这项多中心I期研究结果 。
I期研究采用3+3设计 ， 对成人和儿童复发/难治性ES患者进行TK216连续静脉输注 。 7天初始给药后可延长到10天和14天 ， 给药结束后休息14天 ， 此为一个治疗周期（C） 。 C1评估DLT ， 完成C2后评估疗效 。 C2后可联合长春新碱(VCR)治疗 。
32名受试者分为9个剂量组进行剂量递增 ， TK216的剂量范围为18至288 mg/m2/d 。 II期研究的推荐剂量（RP2D）为200 mg/m2/d连续输注14天 。 DLT主要为中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和乏力 。 在扩展队列中 ， 9例患者接受了TK216（RP2D剂量组）联合VCR的治疗 。 除VCR引起的神经毒性外 ， 未发现新的毒性反应 。 截至2020年5月11日 ， 共有11例患者接受了RP2D剂量治疗 ， 3例在剂量递增队列中 ， 8例在扩展队列中 。 PR占18%（2/11） ， SD占45%（5/11） ， 总临床获益率为64%（7/11） 。 3例患者在C2评估前出现PD（总PD 36%（4/11）） 。 两名患者疗效显著 ， 其中一名在TK216治疗2个周期后出现PR ， 所有肺靶病灶均消退 ， 经过6个月的TK216+/-VCR治疗后 ， 对小的残余病灶进行了切除 ， 手术后达到CR ， 无瘤生存已维持14个月以上；另一个患者在TK216+VCR治疗两周期后 ， 达到PR ， 肺内病灶缩小了90% 。
结论：该研究显示出TK216具有良好的耐受性 ， 在复发难治的ES患者中显示了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性 。
评述
复发难治性尤文肉瘤的预后很差 ， 目前没有标准治疗 。 本次ESMO报道的两项有关复发转移性尤文肉瘤的治疗非常有意义 。
来自法国的REGOBONE研究中 ， 尤文肉瘤队列REG组8周无进展生存率为56.5%（13/23） ， 未到达主要研究终点 ， 但REG组PFS得到了延长 ， mPFS为11.4周 。 结合另一篇法国学者有关卡博替尼治疗骨肉瘤和尤文肉瘤的真实世界研究 ， 回顾性分析了接受卡博替尼治疗的9名患者 ， 结果表明其中4名患者病情进展 ， 5名患者仍在接受药物治疗 ， 无进展生存期为1～8个月 。 这些研究结果提示 ， 未来通过大样本随机对照研究明确抗血管靶向对ES的疗效具有重要的临床价值 。 同时 ， TKI药物与化疗的联合在尤文肉瘤中也值得进一步研究 。
TK216是第一个靶向ES融合蛋白药物 ， 本次报道了TK216联合VCR治疗ES的I期临床试验结果令人鼓舞 。 11例患者接受了RP2D治疗 ， 其中有2例患者获得大PR ， 5例SD ， 且安全性良好 。 这些数据为TK216接下来进行的II期和III期临床试验提供了参考 ， 我们更期待TK216未来可以为尤文肉瘤的精准靶向治疗带来新选择 。
专家简介
周宇红教授
主任医师 ，博士 ， 硕士研究生导师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
【骨与软组织肉瘤|2020 ESMO骨与软组织肉瘤重磅研究结果解读】复旦大学附属中山医院生物治疗中心主任
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组副组长
CSCO肉瘤专委会委员
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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