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思考｜中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则

人用药品注册技术要求国际协调会（InternationalCoordinatingCommitteeonTechnicalRequirementsforRegistrationofDrugsforHumanUse ， ICH）最初由欧盟、美国和日本的药品管理部门及生产部门发起并组成 ， 其指导原则包括安全性（safety）、质量（quality）、有效性（efficacy）及综合学科（multidisciplinary）4个方面 ， 其中综合学科包括术语、管理、通讯等 ， 以“M”表示 ， 含8个主题 ， M4指通用技术文档（commontechnicaldocument ， CTD） ， 主要规范药品注册申报资料格式 。
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2017年6月 ， 中国原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH；2018年6月 ， 国家药品监督管理局成为ICH管理委员会成员 。 为鼓励药品创新 ， 推动药品注册技术标准与国际接轨 ， 加快药品审评审批 ， 加强药品生命周期管理 ， 原国家食品药品监管总局于2018年1月发布《关于使用人用药品注册技术国际协调会二级指导原则的公告（2018年第10号）》（简称10号公告） ， 明确自2018月2月1日起 ， 化学药品注册分类1类和5.1类、治疗用生物制品1类及预防用生物制品1类注册申请适用于《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》 ， 其中包括《M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织》、《人用药物注册通用技术文档：行政管理信息》、《M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分》、《M4S（R2）：人用药物注册通用技术文档：安全性部分》和《M4E（R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分》［1］ 。
对于化学药品 ， 从2010年开始 ， 原国家食品药品监督管理局就发布了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》 ， 鼓励并逐步要求申请人按CTD格式提交药学部分申报资料［2-3］ 。 对于生物制品 ， 此前并无实施CTD的基础 。 本文在分析欧盟、美国、日本实施ICHM4指导原则特点的基础上 ， 结合我国目前对生物制品的监管要求 ， 就我国生物制品实施ICHM4Q指导原则的考虑进行探讨 ， 旨在有助于申请人进一步了解并理解目前的监管要求 ， 提高申报资料的撰写质量 。
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欧盟、美国及日本实施ICHM4指导原则情况及特点分析
ICHM4指导原则规定了CTD的组织架构和呈现格式 ， 其以金字塔结构分为5个模块（见图1）［4］ 。 模块1为行政管理信息 ， 内容及格式由相应的监管机构规定；模块2为CTD总结部分 ， 包括目录、前言、质量综述、非临床综述、临床综述、非临床文字总结和列表总结、临床总结；模块3为质量研究信息；模块4为非临床试验报告；模块5为临床研究报告 。 模块2、3、4及5为统一格式 。 与药学相关的是模块2.3和3 ， 即ICHM4Q指导原则涉及的内容［5］ 。
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1.1欧盟
欧盟从2003年7月开始正式实施CTD ， 自2004年5月1日起 ， 所有上市申请（marketingauthorisationapplication ， MAA）必须使用CTD格式提交 ， 适用范围为所有类别产品（新化学实体、放射性药物、疫苗、草药等）的所有申报类别（独立型、仿制药、生物类似药等） ， 但对于某一特定类型的产品是否适用 ， 申请人需咨询其监管机构 。 在CTD正式实施前 ， 欧盟按1998年版的申报资料要求递交 ， 为便于旧版文档与CTD的转化 ， 欧盟在《申请人须知 ， 第2B卷 ， 2006年版》中列出了2006年版EU-CTD与1998年版资料对应表 ， 该对应表在初始实施阶段对申请人及审评人员适应CTD格式 ， 以及在实施一段时间后将已上市产品的原申报资料转化为CTD均有一定意义［6］ 。
由于ICHM4系列指导原则仅说明资料或数据的呈现格式 ， 而非针对具体的研究内容 ， 欧盟在《申请人须知 ， 第2B卷 ， 2006年版》文件中的各个章节插入了欧盟发布的相关指导原则 ， 为申请人开展相关研究及撰写资料提供参考和帮助 。
在3.2.R区域性信息部分 ， 欧盟要求提供药品工艺验证方案、医疗器械、证书适用性、包含或生产工艺中使用动物源性和／或人源性材料药品的相关要求 。
1.2美国
美国FDA于2001年发布CTD相关指导原则 ， 并推荐使用CTD格式递交申报资料 ， 但并非强制要求 ， 2008年开始采用电子CTD（eCTD）格式递交 ， 直至2018年5月5日才要求所有申报类型 ， 包括新药申请（newdrugapplication ， NDA）、仿制药申请（abbreviatednewdrugapplication ， ANDA）、生物制品许可申请（biologicslicenseapplication ， BLA）和商业化新药临床试验申请（investigationalnewdrug ， IND） ， 均按eCTD格式递交［7］ ， 从开始使用CTD至强制要求使用eCTD ， 经历了较长的过渡期 ， 该指导原则适用范围包括药品及生物制品的所有申请 。
美国在实施CTD过程中 ， 对申报资料的要求具有一定灵活性 ， 如生物制品外源因子安全性评价相关的分析程序（如细胞库检测）可在3.2.S.2.3物料控制项下提供 ， 而不在3.2.A.2外源因子的安全性评价项下；如原液和制剂采用相同的分析方法 ， 可在3.2.S.4.3原液分析方法的验证项提供分析方法及方法学验证资料 ， 而ICH要求在原液和制剂两部分均提供（因其使用的样品不同）；生成稳定性数据的历史分析方法信息除放在3.2.S.7.3稳定性数据项下外 ， 也可放在3.2.S.2.6生产工艺开发项下 。
同样 ， FDA在《根据ICH-CTD格式提交上市申请基本考虑》指导原则附录部分列出了CTD内容相关的法规和指导原则［8］ 。
在3.2.R区域性信息部分 ， 美国FDA要求提供执行批记录、方法学验证资料及可比性方案等 ， 与欧盟的要求相比存在差异 。
1.3日本
日本于2003年6月开始要求新药采用CTD格式申报 ， 包括新分子实体、新适应症、新给药途径、新剂型等 。 日本对CTD作为一项国际通过的公约并无不同看法 ， 但在具体内容要求及执行方面也有自己的特点：①要求CTD文件中模块1、2及5.3.7必须采用日文呈现 ， 其他部分可采用英文 。 ②模块1.2申请表中填写的内容概括了该药品的基本信息 ， 包括名称、组成、生产工艺（包括物料控制）、质量标准、分析方法、用法用量、适应症、贮藏条件、有效期及生产厂家信息 ， 生产工艺描述中需明确具有目标值或设定值的工艺参数（如温度、时间、pH、浓度等） ， 并要求在模块1.13中标明参数控制的范围及合理性说明 。
根据日本监管的要求 ， 1.2申请表中列出的事项为批准事项 ， 在产品生命周期管理中具有监管约束力 。 ③模块2是申报资料中最重要的一部分内容 ， 与欧盟及美国对模块2的要求有较大差异 ， 其基于模块3进行撰写 ， 需纳入必要的信息并与1.2申请表保持一致；与美国FDA要求相反 ， 日本医药品医疗器械审评机构（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency ， PMDA）主要基于模块2的内容进行审评 ， 而模块3仅作为支持性文件 ， 不具有监管约束力 ， 故模块2所需的内容较为详细 ， 对篇幅无要求 ， 而ICHM4Q规定质量综述（qualityoverallsummary ， QOS）一般不超过40页 ， 生物制品不超过80页 。
另外 ， 在日本申请药品的相关内容需符合日本药典的要求 ， 否则需提供合理性解释［9-10］ 。 在3.2.R区域性信息部分 ， 日本无具体要求 ， 但一些特定要求放在模块1中 ， 如前文所述的模块1.2和1.13 。
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中国实施ICHM4Q指导原则的思路及考虑
2.1与现行申报资料的桥接转化
在10号公告发布之前 ， 我国生物制品无实施CTD的基础 ， 为更好地理解现行申报资料要求与CTD的关系 ， 方便申请人从现行申报资料过渡转化为CTD格式 ， 参照欧盟的做法 ， 本文以治疗用生物制品为例 ， 梳理了2007年《药品注册管理办法》附件3生物制品申报资料（简称07版法规）要求与ICHM4Q文件的差异及对应关系 。
与07版法规申报资料要求比较 ， M4Q文件最大特点是将原液与制剂的内容分开 ， 条目更加细化 ， 整体上ICHM4Q能与07版法规的7～15号资料对应 。 对于生产用原材料 ， 07版法规要求在8号资料中以1份相对独立的资料呈现 ， 并放在正式研究资料的最前面 ， 而在CTD中则要求放在S.2.3原液生产项下 ， 因此 ， 在撰写及审评资料时需进行思维上的转化或适应；另外 ， CTD文件增加了3.2.A.1设施及设备的内容 ， 且将3.2.A.2外源因子安全性评价的内容单独列出 ， 07版法规要求在8、9及11号资料相应的部分呈现 。 现行的生物制品申报资料拆分整理后可与M4Q文件对接 ， 二者具体对应关系见表1 。
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2.2疫苗的考虑
ICHM4Q指导原则规定的适用范围为生物技术产品 ， 文件中的具体说明和要求也均针对生物技术产品 ， 未涉及传统疫苗 。 因M4指导原则仅为格式要求 ， 对疫苗也同样适用 ， 但疫苗有一些自己的特点需要特别关注 。 首先 ， 生产用菌（毒）种及生产用细胞基质为非常重要的一部分内容 ， 对应07版法规3和4号资料 ， 这两部分内容应放在3.2.S.2.3物料控制项下 。 其次 ， 细菌及病毒疫苗存在灭活步骤 ， 而该步骤不同于外源因子清除灭活 ， 因灭活后的细菌或病毒是需要的目标成分 ， 因此 ， 这部分研究资料应放在3.2.S.2生产项下 。
对于非目标成分的外源因子去除及安全性评价信息 ， 应放在3.2.A.2外源因子的安全性评价项下 。 对于不同类别的疫苗质量研究和特性分析的内容会有所不同 ， 应根据各自的特点开展充分的研究 ， 数据及资料放在3.2.S.3特性鉴定项下 。 另外 ， 佐剂是疫苗特有的组分 ， 在成品中发挥的作用非常重要 ， 开展的研究不同于一般辅料 ， 需提供生产工艺、特性鉴定、质量控制、稳定性等研究资料 ， 必要时还需提供非临床研究资料 ， 与CTD文件中对新辅料的要求比较接近 ， 因此 ， 建议将佐剂内容放在3.2.P.4.6新型辅料项下 ， 详细资料放在3.2.A.3辅料项下进行申报 。
2.3需关注的其他问题
2.3.1图谱
在申报资料中提供信息充分、逻辑清楚、标识清晰的图表对审评工作有很大的帮助 。 如电泳图应标明各泳道的样品信息 ， 标明标准品各条带对应的大小或相对分子质量 ， 并对样品各条带进行标注和说明；再如结构确证或质量研究中的肽图 ， 建议提供样品与对照品的镜像对比或叠加图谱 ， 并对不一致的地方进行标注说明；稳定研究中纯度分析 ， 提供不同时间点检测图谱的叠加分析图 ， 针对变化情况提供趋势分析图 ， 便于审评人员更加清晰、快速地捕获信息 ， 作出评价和判断 。 另外 ， 要求提供部分典型原始图谱 ， 尤其是关键质量属性或敏感指标 ， 包括进样时间、分析时间、积分等信息 ， 主要是为了更全面的进行评价 。
2.3.2制造及检定记录
按目前注册管理办法要求 ， 申请临床试验时需提供临床试验用样品的制造及检定记录 ， 申请上市时 ， 需提供商业化工艺规模及生产线生产的连续3批样品的制造和检定记录 。 主要是基于真实性、完整性、规范性的考虑 ， 制检记录也是现场检查的依据和支持性文件 。
2.3.3制造及检定规程（简称制检规程）
由于生物制品的结构及组成较为复杂 ， 生产工艺及过程控制对其质量影响非常大 ， 仅依据质量标准对生物制品进行质量判断和监管存在较大的风险 ， 因此 ， 依据目前的法规要求 ， 上市申请时需参照现行版《中国药典》通则、总论及各论相关要求 ， 并结合实际生产工艺及检定要求拟定制检规程 ， 一般分为：基本要求、制造部分、检定部分、保存与运输、有效期、生产地址、附录 。 制检规程作为批准文件的一部分 ， 具有技术性标准的法规效力 ， 也是现场检查的重要依据 ， 且在生物制品上市后监管中发挥重要作用 。 根据国家药品监督管理局关于发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）模块1文件及CTD中文版的通告》（2019年第17号）的要求 ， 制检规程放在模块1文件的1.3.3部分［12］ 。
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小结
综上所述 ， 虽欧盟、美国、日本均已完全实施ICHM4指导原则 ， 要求按统一组织和格式的CTD提交申报资料 ， 但由于监管方式和审评模式有区别 ， 各监管机构在具体操作及细节要求方面仍具有一定的灵活性 ， 对于区域性信息也有各自不同的要求 。
中国加入ICH后 ， 积极推进ICHM4指导原则的完全实施 ， 国家药品监督管理局也已正式发布M4模块1文件和CTD中文版 ， 中文版文件与CTD原文保持高度一致 ， 但在具体技术要求和区域信息方面 ， 也会结合我国目前的行业现状和监管要求 ， 提出一些特定要求 ， 这与完全实施ICHM4指导原则并不冲突 。 随着CTD和eCTD的实施和推进 ， 相信今后生物制品申报资料也会更加科学和规范 ， 为实现全面与国际接轨奠定基础 。
参考文献
详见中国生物制品学杂志2020年9月第33卷第9期
周莉婷 ， 白玉
【思考｜中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则】国家药品监督管理局药品审评中心


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