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带您认识“蝴蝶结症”|从中国数据看依维莫司在TSC-AML的优异表现

随着信号传导通路以及靶向药物研究的愈加深入 ， 一些基因遗传病患者的预后得到了不同程度的改善 ， 其中结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）的患者也从中获益良多 。
诺华肿瘤一直致力于协助中国医生提高肿瘤系统治疗 。 近日 ， 诺华肿瘤举办了“依维莫司治疗TSC-AML研究新进展”专题讲座 ， 为中国的TSC-AML患者带来了更多的好消息！会后中国医学论坛报特邀北京大学第三医院田晓军教授发表自己对中国TSC-AML患者诊疗现状的精彩观点 。
专家简介
带您认识“蝴蝶结症”|从中国数据看依维莫司在TSC-AML的优异表现
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田晓军教授
博士 ， 北医三院泌尿外科主任医师
北京大学第三医院泌尿外科尿失禁专业组组长 ， 《中国微创外科杂志》编委 ， 《北京大学学报（医学版）》审稿专家 。 主要研究方向：肾癌合并癌栓、尿失禁、尿流动力学、前列腺增生、泌尿系肿瘤 。 发表SCI文章三篇 ， 在国内专业核心期刊发表论文十余篇 ， 申请并获得科研项目3项 ， 参与科研项目数项 。
关注“蝴蝶结症” ， 让TSC-AML罕见病患者“重获新生”
结节性硬化症（TSC） ， 俗称“蝴蝶结症” 。 由于患者脸上以鼻子为中心 ， 向鼻翼两边以蝴蝶形状长出结节点 ， 因此得名“蝴蝶结症” 。 TSC是一种以全身多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性遗传性疾病 ， 新生儿发病率约1/6000 。 在我国2018公布的第一批罕见病目录里 ， 就收录了TSC 。 但是由于该病累及全身多个器官 ， 疾病表现多样化 ， 且临床病例数相对较少 ， 因此临床诊治困难 。 研究证实 ， TSC致病基因为tsc1和tsc2 ， 其编码的蛋白质分别为错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白 ， 两种蛋白的二聚体可以对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导通路起到抑制作用 。 当tsc1或tsc2基因发生突变时 ， 两种蛋白二聚体的形成受阻 ， mTOR信号传导通路被抑制的程度降低 ， 引起细胞异常的增殖、分化以及血管生成 ， 是TSC的关键发病机制 。 其中肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）是TSC患者常见的肾脏病变 ， 超过80%的TSC患者伴有AML 。 肾脏肿瘤负荷引起的慢性肾脏疾病是TSC-AML患者死亡的主要原因 。 对因治疗的靶向药物mTOR抑制剂依维莫司的问世 ， 极大地提高了TSC-AML患者群体的生存质量并为患者带来了更多的生存机会！
基于中国TSC-AML人群临床研究数据强势来袭
早期TSC、TSC-AML的临床试验及用药经验多来源于国外的研究 ， 其中2015年发布的EXIST-2研究是临床应用依维莫司治疗TSC-AML的主要依据 。 该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究 ， 结果表明依维莫司可以迅速并持续缩小TSC-AML患者的肾脏肿瘤体积（图1） 。
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图1依维莫司迅速且持续缩小肾脏肿瘤体积
但是中国人群和国外人群在流行病学、基因型、表型等方面存在不同程度的差异 ， 这在今年上海复旦肿瘤中心和中国人民解放军总医院的一项研究中得到证实 。 该研究利用高通量测序技术回顾性分析我国已报道的315名TSC患者的基因突变谱 ， 分析得出中国人群和全球TSC患者在基因型和表型方面的差异（图2-5） 。 那么真实世界中依维莫司在中国TSC-AML患者中的表现又是怎样的？对此田晓军教授在采访中详细地为了我们介绍了近两年基于依维莫司对因治疗TSC-AML的高质量临床研究 ， 并深度剖析了各项研究带来的重要临床启示 。
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图2中国TSC患者的TSC2突变比例显著高于全球TSC患者
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图3中国TSC患者的家族史阳性率显著高于全球TSC患者
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图4中国人群女性患者偏多的情况和全球人群之间没有差异
西京医院进行的一项单中心研究中纳入30例TSC-AML患者 ， 提示依维莫司可以使TSC-AML肿瘤迅速减小 ， 但是停药后肿瘤体积会逐渐增大 。 北京协和医院进行的临床研究中也发现了类似的结果 。 研究中纳入30例TSC-AML患者 ， 研究发现依维莫司停药后 ， TSC-AML体积再次增大 ， 停药1年后接近基线水平 。 依维莫司可改善肺功能 ， 停药1年后 ， 肺功能又接近基线水平 。 对此田晓军教授评价到：“以上两项研究都提示我们依维莫司可以迅速缩瘤 ， 且长期用药在TSC-AML患者的治疗中是重要的 。 ”
在台湾地区一项持续小剂量依维莫司治疗TSC-AML的研究中发现：肿瘤缩小的有效应答率达73%（图5） 。 田晓军教授对该研究也给出了高度评价：“这为全量给药不良反应严重的患者带来了更多样化的治疗选择 。 ”
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图5依维莫司持续小剂量给药有效应答率
而中国人民解放军医院则另辟蹊径 ， 对依维莫司术前辅助治疗方面进行了探索 。 临床上TSC-AML多是双侧发病 ， 且肿瘤体积通常较大 ， 单纯药物治疗很难达到良好的治疗效果 ， 并且治疗的周期也比较长 。 这种情况下外科手术是可供选择的方案 。 但是TSC-AML瘤体内血管成分很多 ， 术中大出血风险高 ， 甚至会危及患者生命 。 而本研究初步证实了术前使用依维莫司可以使肿瘤的血管成分大大的减少 ， 进而缩小肿瘤体积 。 术中出血减少 ， 使手术的安全性得到显著提高 。 对此田晓军教授现身说法：“我院曾接诊一例TSC-AML患者 ， 肾脏肿瘤最大径接近40cm 。 对于这样的患者来说 ， 术前应用依维莫司可以明确提高手术安全性 。 ”
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田晓军教授在会议现场带来精彩演讲
可以看到 ， 基于中国患者的临床研究为依维莫司在中国TSC-AML患者中的应用提供了强力有的证据 ， 为中国TSC-AML患者提供了更多的治疗选择！
依维莫司：全球和中国唯一获批治疗TSC-AML靶向药物
在医务工作者与TSC-AML博弈的过程中 ， 依维莫司扮演了怎样的角色？田晓军教授详细地为我们讲解了依维莫司的作用机制 。
“mTOR抑制剂依维莫司可直接抑制mTOR靶点 ， 通过抑制肿瘤细胞生长及增殖、抑制血管生成而达到缩小肿瘤体积的目的 ， 是根本性对因治疗 ， 这也使得依维莫司在临床上取得了有目共睹的成果 。 因此也成为全球和中国唯一获批治疗TSC-AML的靶向药物 。 ”作为临床一线深耕多年的权威专家 ， 不难看出田晓军教授话语里饱含的欣慰和期待 。 采访最后田教授也表达了他对TSC-AML相关研究成果的期许 ， 并呼吁广大医务工作者及社会给予罕见病群体更多的关注 。 希望以依维莫司为典范：乘对因治疗及靶向药物之风 ， 破罕见疾病的治疗困境之局！
【带您认识“蝴蝶结症”|从中国数据看依维莫司在TSC-AML的优异表现】MCC号AFI20093336有效期2021-09-24 ， 资料过期 ， 视同作废 。


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