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研究|【CHC2020】心血管疾病遗传与多组学研究会场

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表观组关联研究和心血管疾病的因果推断
研究|【CHC2020】心血管疾病遗传与多组学研究会场
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Liming Liang 教授
在心血管疾病遗传和多组学研究 会场上 ， 来自哈佛大学流行病学和卫生统计学系的 Liming Liang 教授分享了表观组关联研究（EWAS）、心血管疾病因果推断的理论方法和最新研究 。
首先Liang 教授介绍了多组学研究的主要框架 ， 包括转录组、表观组、代谢组、蛋白质组与基因组和环境暴露因素之间的关系以及多组学与疾病表型之间的关系 。
其次具体介绍了甲基化组学研究 ， 甲基化芯片的发展使得大规模进行甲基化研究成为可能 ， 目前的甲基化芯片可以一次探测约85 万个甲基化位点 。 但同时也提出了甲基化研究面临的一些挑战 ， 包括甲基化与疾病之间的因果推断以及细胞构成不同带来的甲基化水平与疾病关联偏倚 。
不同的疾病细胞亚型分布可能存在不同 ， 而不同细胞亚型间甲基化水平也存在差异 ， 这给探索疾病与甲基化关系带来了困难 。 但Liang 教授也提出了几种具体的解决方案 ， 包括单细胞测序、提纯细胞亚型、使用工具变量进行孟德尔随机化等 。 为了说明这些问题Liang教授通过介绍他们的相关研究进行说明 ， 如IgE和急性冠脉综合征的EWAS研究 。
接下来 ， Liang 教授介绍了甲基化水平、转录水平、相关表型与心血管疾病间如何进行因果推断 ， 提出了中介分析和孟德尔随机化研究 。 并详细为我们解读了孟德尔随机化的理论基础和应用 ， 特别指出了使用孟德尔随机化研究需要满足的3个假设 。
通过举例2 个关于血脂和心血管疾病的孟德尔随机化研究对该思想进行了具体介绍 ， 其中一个使用的工具变量为PCSK9上的一个突变位点 ， 一个构建降脂药靶点遗传评分作为工具变量 ， 分析了血脂与疾病间的因果关系 ， 后者同时也评估了降脂药的效果 。 因为甲基化与基因不同 ， 出生后会随着环境和年龄的变化而发生变化 ， 导致甲基化和疾病因果关系不明确 。
因此 ， Liang 教授介绍了甲基化与心血管疾病相关的孟德尔随机化研究 。 列举具体数据说明了很多甲基化位点具有很高的遗传度 ， 且有些甲基化位点至少与2个心血管性状有关 ， 因此结合基因组与转录组进行疾病的因果推断成为了可能 。
最后Liang 教授总结了自己的研究体会 ， EWAS作为一个有用的工具 ， 为疾病机理研究提供了平台 ， 解释更多的疾病变异 ， 并给疾病预防和治疗提供新的思路 。（刘钟应 ）
中国人群高深度全基因组测序和表型研究-ChinaMAP研究
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曹亚南教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院的曹亚南教授给大家介绍了中国人群深度全基因组关联测序和表型研究—— 中国代谢解析计划（China-MAP） ， 该项目样本超过500万份 ， 包括DNA ， 血浆和血清 ， 尿液 ， 唾液 ， 粪便等 ， 并收集了这些研究对象超过1000项标准化临床数据和超过200项体外诊断检测指标 。 该项目基于高深度基因组测序和基因芯片在中国人群中发现了大量新的变异 ， 其中很大一部分是低频变异和罕见变异 ， 与欧美人群差异明显 ， 与非洲人群差异最大 ， 中国不同民族之间有共性也有差异 。 另外 ， 该项目也进行了遗传病相关位点分析、多基因遗传评分风险预测、营养和药物基因组学分析等 ， 都发现了中国人群的特异性结果 。 提示我们形成独立自主和高质量的中国人群特异性研究体系和数据库 ， 在国人疾病防治中及其重要 ， 也是实现精准医学的基础 。（蔡璨 ）
肠道菌群与高血压和自身免疫性代谢病
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张群业教授
山东大学齐鲁医院张群业教授就肠道菌群与高血压和自身免疫性代谢病的研究作了报告 ， 主要分为肠道菌群的研究概况、肠道菌群与高血压 ， 以及肠道菌群与Graves 病三个部分 。
人体肠道内约有10 万亿个细菌 ， 被称为“第二基因组” 。 人类肠道菌群的功能与人体各种功能调控密切相关 ， 是一个共生的“微生物器官” ， 是新的人体生理学系统 。
近年来 ， 肠道菌群相关研究迅速增加 ， 发现肠道微生物群异常与肥胖、高血压、糖尿病、心血管疾病和自身免疫疾病等均有密切的联系 。 高盐饮食是高血压的重要危险因素 ， 低盐饮食能明显降低血压 。
然而 ， 高血压是机制复杂的多基因复杂疾病 ， 肾脏钠盐排泄障碍以及中枢交感兴奋等机制并不能完全解释其病因 。 既往研究表明 ， 肠道菌群在高盐高血压发病中主要通过短链脂肪酸和吲哚化合物在炎症和免疫机制上发挥作用 。
张教授团队发表在Circulation Research杂志上的研究表明 ， 高盐饮食能显著升高Wistar 大鼠的血压 ， 高盐诱导的高血压能通过肠道菌群移植传递 。
这表明肠道菌群异常是高盐高血压的致病因素 ， 而非结果或伴随现象 。 高盐饮食还能显著改变Wistar 大鼠的肠道菌群组成和肠道菌群的代谢特征 。
多种异常变化的代谢产物和肠道菌群之间显著相关 ， 其中 ， 皮质酮与拟杆菌间存在明显的相关性 ， 也与高血压之间存在明显的相关 。 利用从健康人的粪便中分离出脆弱拟杆菌来处理高盐饮食诱导的小鼠肠段 ， 结果发现脆弱拟杆菌产生的花生四烯酸够明显的抑制高盐饮食诱导的肠源性皮质酮的合成 。
张教授还分享了肠道菌群与硝苯地平的降压机制 。 硝苯地平是常用的钙通道阻滞剂 ， 有明显的抗生素样作用 ， 这一作用对肠道菌群的影响是否与降压效果相关还不清楚 。 利用硝苯地平处理高盐饮食诱导的高血压大鼠 ， 发现硝苯地平显著降低高盐饮食大鼠的血压水平 ， 改善炎症状态 。
硝苯地平的降压效果也可通过肠道菌群移植传递 。 硝苯地平能够明显改变高盐高血压大鼠肠道菌群的组成 ， 同时也会改变其肠道代谢谱特征 。
肠道菌群还可以影响多种自身免疫性疾病 。 据张教授介绍 ， 与健康人相比 ， Graves 病患者肠道菌群的种属和代谢产物均有明显改变 。 另外 ， Graves病患者很多肠道菌和代谢物含量的变化与临床指标密切相关 。
其中 ， B.fragilis 菌是Graves病患者与临床症状最相关、变化最显著的肠道菌之一 ， 但其单独作用不足以引起甲状腺功能和免疫炎症状态的显著变化 。 后续的研究表明肠道菌群异常能显著增强其他Graves病的致病因素 。 （胡春雨）
孟德尔随机化在心血管疾病多组学研究中的应用
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黄涛教授
来自北京大学公共卫生学院的黄涛教授系统且详细地向大家分享了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR ）在心血管疾病多组学研究中的应用 。
黄教授指出 ， 目前 ， 流行病学观察学研究发现了大量强相关性 ， 但是在随机对照研究（Randomized Controlled Trails, RCT ）中并没有得到验证 ， 主要是因为观察性研究面临的很多混杂因素及反相因果关系 。 因此 ， 我们需要找到方法来解决因果关系的论证问题 ， 在这种情况下 ， MR研究就显得尤为重要 。
首先 ， 黄教授向我们介绍了MR 的发展史和基本的理论 。 早在1986年就出现了第一个MR研究 ， 但之后的20年由于寻找工具变量的困难 ， MR研究一直数量较少 。 在2000年后 ， 随着基因组计划的完成 ， 全基因关联研究的蓬勃发现 ， 为工具变量的找寻提供了很大的机会 。 MR研究基于孟德尔第一定律和第二定律 ， 因此也被誉为是天然的RCT研究 。
通过比较MR 和RCT来看 ， 尽管二者在设计上非常相似 ， 但MR在基因传代的过程中不收到任何环境因素的影响 ， 其可以反映长期的效应；而RCT大多仅能反应短期的效应 。
黄教授介绍了MR 的工具变量包含最核心的三个假设 ， 包括：1）必须有很强的相关性2）和混杂因素无关3）只能通过暴露影响结局 ， 不能通过其他途径 。
MR 分析主要包含四个步骤， 分别是选择工具变量、检验三个基本假设、MR分析以及敏感性分析 。
接下来 ， 黄教授分享了其近些年利用MR 分析完成的一些研究成果 ， 主要集中全生命周期体重、营养对成年疾病的影响 。
一项纳入81 个队列的研究分析了出生体重与心血管代谢性疾病的影响 ， 结果显示不论是在欧洲人群还是亚洲人群 ， 低出生体重会对成年期糖尿病有非常显著的影响 。
同时 ， 黄教授团队也进一步研究了儿童期的肥胖与常年慢性病的影响 ， 结果发现儿童期体质指数（Body Mass Index, BMI ）的增加会导致成年期糖尿病和冠心病风险的增加 ， 提示生命早期的营养对整个生命周期的影响 。
另外 ， 通过MR 研究将中国慢性疾病前瞻性队列和丹麦队列对比 ， 结果显示补充维生素D在中国和欧洲人群中均不会降低心血管风险 。
除了体外和生命早期营养以外 ， 通过MR 研究还验证了肠道健康效应和心血管代谢疾病的因果关系 ， 研究发现肠道微生物多样性对心血管代谢疾病影响显著 ， 低脂饮食可能通过布劳特氏菌属介导产生心血管保护作用；另外肠道微生态依赖代谢物氧化三甲胺与心血管代谢性疾病间可能存在双向因果关系 。
郑捷团队系统性地运用MR 分析建立了蛋白组学和复杂疾病间的因果关系网络 ， 揭示了65种蛋白质和52种人类疾病的显著因果关系 ， 为未来靶向药物的开发提供重要线索 。
最后 ， 黄教授 提出了四点总结：
1）MR 方法能排除混杂和反向因果的影响 ， 提供可靠的因果效应证据；
2）MR 方法广泛应用于心血管病等重大复杂性疾病的病因学研究 ， 有助于揭示心血管多组学复杂网络机制；
3）MR 研究的因果推断证据 ， 有助于指导临床试验和药物开发 ， 为临床和公共卫生决策提供理论依据；
4）MR 方法依赖三个核心假设 ， 但很难达到理想状态 ， 因此 ， MR结果的解释也需要谨慎考虑 。（赵坤）
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