新冠病毒|《科学》重磅：“科学突破奖”新得主再迎突破，人造蛋白可抗新冠病毒
▎药明康德内容团队编辑
本周 ， 素有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）公布了一年一度的获奖名单 。 其中 ， 华盛顿大学（University of Washington）蛋白质设计研究所的David Baker教授成为生命科学奖项的四位获奖人之一 。
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▲David Baker教授（图片来源：HHMI官网）
Baker教授是人工设计蛋白领域的领军人物 ， 他开发了一种计算机技术 ， 可以创建出自然界中从未见过的蛋白质 。 而这些具有全新结构的人工蛋白质 ， 有望为影响人类健康的疾病带来新的治疗方法 。
近日在顶尖学术期刊《科学》上 ， Baker教授的研究团队带来了一项新成果：他们设计的蛋白质可以对抗新冠病毒！在培养的人类细胞中 ， 有一款候选蛋白质药物显示出的抗病毒活性 ， 可与目前已知的强效中和抗体相媲美 。
我们现在知道 ， 新冠病毒的表面有许多刺突蛋白（Spike protein） ， 这是它们感染人体细胞的关键 。 刺突蛋白通过其受体结合域（RBD）与人体细胞表面的ACE2受体相互作用 ， 然后进入细胞 。 因此 ， 干扰这种相互作用 ， 是阻止新冠病毒感染细胞的一种重要策略 ， 起到治疗甚至预防性保护的作用 。
在Baker教授的主导下 ， 第一作者Longxing Cao博士与同事们设计了与新冠病毒刺突蛋白紧密结合的小型蛋白 。
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▲设计思路的艺术呈现：用计算机构建的小型蛋白结合新冠病毒表面的刺突蛋白 ， 干扰病毒的感染机制（图片来源：参考资料[2]；Crdit：UW Medicine Institute for Protein Design）
研究人员采用了两种设计策略 ， 一种是先用计算机生成小蛋白骨架结构 ， 以此为基础整合ACE2受体的片段 ， 提高亲和力；另一种方法 ， 则是在蛋白骨架上对接病毒RBD ， 识别全新的结合模式 ， 从头开始设计完全合成的蛋白质 。
据研究小组介绍 ， 他们在计算机上设计了超过200万个候选的结合蛋白 ， 随后生成了118000多个新蛋白 ， 在实验室中进行了测试 。
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▲两种设计策略的示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究结果发现了10种设计蛋白 ， 可以在100pM~10nM的范围内结合新冠病毒RBD ， 在体外细胞实验上显示出良好的抑制活性（IC50在24 pM ~ 35 nM） 。 其中 ， 活性最强的一种抗病毒蛋白由第二种策略产生 ， 即通过全新方式结合RBD 。 研究人员将其命名为LCB1 ， 其IC50为0.16 ng/ml 。 按质量计算 ， LCB1的效力是迄今为止报道的最有效的单克隆抗体的6倍 。
“尽管还需要进行广泛的临床试验 ， 但我们相信 ， 这些计算机创建的抗病毒药物中有一些富有前景 ， 它们可以像单克隆抗体一样阻止新冠病毒感染 ， 而且还更容易生产 ， 也更加稳定 ， 因而有望减少对于冷藏的需求 。 ”Cao博士说道 。
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▲本研究第一作者Longxing Cao博士（图片来源：参考资料[3]；
UW Medicine Institute for Protein Design）
研究团队还进一步通过低温冷冻电镜 ， 验证了新的抗病毒蛋白与RBD相结合时的三维结构 ， 确认其与计算设计模型非常接近 。
Baker教授评论说：“我们成功地从头开始设计了高亲和力的抗病毒蛋白 ， 进一步证明了计算蛋白设计可用于创建有前途的候选药物 。 ”
正如科学突破奖的宗旨所言 ， “支持科学家们致力于解决最重大和最基本的科学问题” ， 这项新的研究成果也让我们看到 ， 极具创新的蛋白设计方法正在为治疗新冠病毒病提供新的起点 。 我们也期待科学家们的不断创新具有更广泛的应用 ， 最终帮助我们攻克诸多影响人类健康的疾病 。
参考资料
[1] Longxing Cao et al., (2020) De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abd9909
[2] Antiviral proteins block coronavirus infection in the lab. Retrieved Sep. 11, 2020, from https://www.ipd.uw.edu/category/coronavirus/
[3] Scientists design proteins that could keep coronavirus from spreading COVID-19. Retrieved Sep. 11, 2020 from https://www.geekwire.com/2020/scientists-design-proteins-keep-coronavirus-spreading-covid-19/
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