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陈根：疫苗研发冲刺上市，疫苗竞争快到终点了吗？

文/陈根
随着几大领先的新冠疫苗研发团队陆续宣布其疫苗进入三期临床 ， 各大媒体也都宣称疫苗竞赛已经到了最后的冲刺阶段 。 而一旦完成三期临床试验 ， 成功证明效果和安全性的疫苗就会申请上市面向大众 。
但在此之前 ， 新冠疫苗依旧需要面对诸多未解之题 。 从医学上 ， 需要考虑制剂的安全性和有效性 ， 包括是否会出现免疫病理 ， 免疫应答的强度和持久性又如何？从市场角度 ， 疫苗的接种顺序和订购供应如何进行？从国家意志看 ， 疫苗的开发又代表了什么？这场疫苗竞赛背后又将带来怎样的外交影响？
新冠疫苗的研发不仅是一个医学事件 ， 也是一个政治事件、经济事件 ， 且与每个人相关 。
陈根：疫苗研发冲刺上市，疫苗竞争快到终点了吗？
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疫苗制剂的医学拷问
疫苗的作用机理就是免疫原理 。 疫苗作为一种经过改造的病毒或病毒的部分 ， 当人体经过口服或注射等途径接种疫苗后会发生免疫 ， 继而产生保护抗体和免疫记忆 。
一支疫苗的诞生需要经历产生抗原和临床前研究 ， 进入临床试验后又一般分为一、二、三期三个研究阶段 。 一期临床试验初步考察人体安全性 ， 一般受试者为几十至百例；二期临床试验主要进行疫苗的剂量探索研究 ， 以及初步的有效性评价并考察进一步扩大人群后的安全性；三期临床试验则采用随机、盲法、安慰剂对照（或对照苗）设计 ， 全面评价疫苗的有效性和安全性 。 三期临床试验是疫苗上市获得注册批准的基础 。
WHO于8月25日发布的《COVID-19候选疫苗草图》（DRAFTlandscapeofCOVID-19candidatevaccines）显示 ， 目前全球已在研发的疫苗已超过170项 ， 有31项疫苗已用于人体的临床试验 ， 有6项疫苗已经进入三期临床 。 其中 ， 三项疫苗来自中国 ， 英国和美国分别有一项疫苗 ， 以及一项德美联合研制疫苗 。
世卫组织负责人提醒 ， 疫苗进入三期临床试验并不意味着研发快要成功 ， 而仅代表疫苗第一次被投入到更多健康民众中进行试验 ， 以观察疫苗是否能保护人们免受天然感染 。 与此同时 ， 人体对新冠肺炎的免疫持久性和重复感染病例让疫苗开发受到质疑 。
6月 ， medRxiv上一项尚经过同行评审的研究显示 ， 康复患者的抗体在感染后的数月内出现了显著下降 。 具体来说 ， 从3月到6月 ， 英国伦敦国王学院的研究人员对96名病人和医护人员进行了反复测试发现 ， 抵抗新冠病毒的抗体水平会在病人出现症状的三周左右达到峰值 ， 随后快速下降 。
【陈根：疫苗研发冲刺上市，疫苗竞争快到终点了吗？】尽管60%的受试者在感染新冠肺炎期间产生过“强有力”的抗体反应 ， 但在为期三个月的测试期的最后 ， 只有17%受试者体内的抗体仍具有相同的效应 。 对于新冠肺炎病情较为严重的患者来说 ， 其体内的抗体水平更高 ， 持续时间更长 。 而对于病情较轻的病人来说 ， 在三个月测试期的末尾 ， 其体内几乎检测不到任何抗体 。
如果疫苗的免疫应答像自然免疫应答一样减退 ， 这就意味着我们必须反复接种 。 而对抗体水平可能下降的担忧 ， 使得学界更仔细地从免疫系统的另一个关键部分T细胞激发的反应来审查疫苗 。
陈根：疫苗研发冲刺上市，疫苗竞争快到终点了吗？
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8月25日 ， 香港大学的科学家的报告了全球首例临床确诊的新冠病毒再感染病例 。 其中一份报告概述了一名33岁香港男子于3月下旬遭受了第一次新冠病毒感染康复后 ， 近日前往欧洲后回到香港 。 抵达香港机场后的例行测试显示 ， 该男子再次对新冠病毒呈阳性反应 。 而这次他完全没有症状 ， 没有发烧或任何异常迹象 。
研究人员解码了在两种感染中从该人分离的SARS-CoV-2病毒的整个基因序列 ， 发现两次感染是由明显不同的冠状病毒株引起的 。 总体而言 ， 两种感染病毒株之间存在24种遗传差异 ， 包括臭名昭着的刺突蛋白编码的显着差异 。
紧接着 ， 内华达大学就在Lancet的预印版数据库SSRN上传了第二例确诊的新型冠状病毒新冠病毒“重复感染”病例 。 而第二例确诊的重复感染病例重复感染比初次感染更严重 。
与香港患者不同的是 ， 这名患者的初发感染或者没有形成保护力 ， 或者是病毒抗体发生了ADE效应 ， 因而重复感染更为严重 ， 逐渐发展成为了重症新冠肺炎 。
尽管各国疫苗现已冲刺上市 ， 但我们要知道的是 ， 不论是人体对新冠肺炎的免疫持久性还是重复感染病例 ， 新冠疫苗依旧面临不确定性 ， 疫苗或许是实现群体免疫的根本方法 ， 但在我们的对病毒有更全面的了解前 ， 疫苗并不能让我们放松警惕一劳永逸 。
疫苗面临供需挑战
当然 ， 尽管疫苗的研发工作看似已接近尾声 ， 然而对于疫苗的实际投用 ， 研发成功或许只是走完了第一步 ， 随之而来的首要挑战就是疫苗的生产 。 如何大规模地生产疫苗 ， 疫苗的接种顺序和订购供应如何进行仍然是亟待解决的问题
目前来看 ， 疫苗的生产和供应依旧面临至少三方面的问题 。
首先 ， 是疫苗的巨大需求量带来的挑战 。 尽管许多的疫苗研发机构 ， 如北京科兴等生物制药公司 ， 已经在建设工厂为将来的疫苗生产做准备 。 按照目前部分企业透露的计划来看 ， 国内新冠疫苗厂房建设产能预估在1亿剂左右 ， 单家企业短期之内势必不能满足全国范围接种需求 。 但是 ， 预计新冠疫苗供给侧爬坡至少需要2~3年时间 ， 各大厂2021年全年产能在100亿剂左右 。
然而 ， 考虑到不同的疫苗采用的剂量不同（以已进入三期临床的疫苗为例 ， 除了牛津大学/AstraZeneca合作的疫苗外 ， 其他的疫苗都需要2次注射） ， 疫苗是否能获批 ， 预计产能是否能饱和等诸多实际影响因素 ， 实际可服务的人数可能并不能达到这个水平 。
其次 ， 是疫苗的保存和运输问题 。 一方面 ， 疫苗的保存和运输需要严格的温度控制 ， 另一方面 ， 由疫情引起的国际货运的放缓 ， 也随之会影响疫苗的投放和分发 。 除此之外 ， 还需要考虑如何将疫苗运送到农村和偏远社区 。
如果没有大量的投资来加强国家和国际的供应链 ， 可能需要更长时间才能将疫苗真正送到每个需要它的人手中 。
最后 ， 是紧随疫苗生产、保存和运输而来的价格挑战 。 尽管以目前几项研究领先的疫苗公布的价格来看 ， 疫苗价格并非天价 。 参照目前免疫规划疫苗最高中标价60元/人份 ， 假设新冠疫苗上市后定价为80-100元/人份（中位数为90元/人份） ， 但随着疫情的继续发展 ， 这样的低价平衡可能会打破 。
Moderna的CEOStéphaneBancel认为 ， 在全球性流行病时期 ， 疫苗的价格将“大大低于价值” ， 但之后将与“其他创新的商业疫苗”更加一致 。
这意味着疫苗制造商对疫情的判断 ， 很可能会成为决定疫苗商用价格的重要因素 ， 疫苗价格可能会上涨 。 此外 ， 考虑到疫苗的保存、运输等实际投运中的各个环节 ， 疫苗的成本或许远不止目前披露出的价格 。
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疫苗背后的国家意志
新冠疫苗是时下最有价值 ， 最受追捧的医学研究领域之一 。 这不仅因为它巨大的医疗价值 ， 可以消除疫情的冲击 ， 还因为疫苗研发成功背后的国家意志 。
新冠疫苗的政治象征意义背后 ， 是超级大国已将其视为展现自己国家科学实力的象征 ， 证明政治制度优越性的手段 。 美国乔治敦大学全球卫生法教授劳伦斯·戈斯汀（LawrenceGostin）也表示 ， 他从未见过（其它）医疗产品在政治上有如此大的利害关系 。
其中 ， 俄罗斯已于八月中宣布投入使用一款人名为“卫星五号”（Sputnik-V）的疫苗 。 俄罗斯总统普京表示该疫苗已通过所需检测 ， 而且普京的女儿已经接种这款疫苗 。 但这款疫苗并不在世卫组织注册三期临床试验的列表上 ， 其人体测试时间不到两个月 。 这也引发外界对缩短疫苗正常程序会降低疫苗安全性的担忧 。
此外 ， 各国也可能倾向于通过外交手段向其他国家提供疫苗 ， 通过“疫苗外交”以建立国际关系 。 我国国务院总理李克强八月底在北京出席澜湄合作第三次领导人会议时表示 ， 中方在完成新型冠状病毒疫苗研制并投入使用后 ， 将优先向湄公河国家提供 。
除此之外 ， 中国也试图通过疫苗外交换来一些国家对极具争议的南海问题的态度软化 ， 比如菲律宾 。 7月中国外交部发言人汪文斌主持例行采访人员会上承诺：“菲律宾是中国的友好邻邦 ， 我们愿在疫苗方面优先考虑菲方需求 。 ”
同时 ， 中国科兴生物也同意与巴西和印尼合作 ， 生产数亿剂候选疫苗供当地人民使用；“一带一路”沿线国家巴基斯坦 ， 也获得了中国国药集团的疫苗承诺 ， 中国疫苗一旦研制成功将供其约五分之一的人口使用 。
美国乔治城大学外交关系委员会全球卫生计划主任托马斯·波利基认为 ， 每个有早期疫苗供应的政府最终都会将其中一些疫苗用于外交 。 事实上 ， 疫苗研发的国家意志背后 ， 更像是战略资产和国际影响力的争夺 ， 如同俄罗斯的“卫星5号”一样 ， 被赋予了制度竞争的意义 。
当然 ， 率先上市的疫苗并不一定意味着是最有效的疫苗 ， 而疫苗竞赛也不是一场只有一个获胜者或终点的比赛 。 在后疫情时代下 ， 研发和供应疫苗方面的竞争可能才刚刚开始 。


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