综合征|眼干、口干？干燥综合征这样治！|你“药”知道患者|药物|系统性|症状|腺体

干燥综合征怎么诊？怎么治？
干燥综合征（Sj?gren's syndrome ， SS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，患者血清中存在多种自身抗体。除有涎腺、泪腺功能受损外，大概1/3患者合并系统性表现。该疾病可单独出现（称为原发性SS）或与其他自身免疫性疾病相关（称为继发性SS）。
SS属全球性疾病，各个年龄阶段均可发病，但最常见为中年女性（女性与男性比例约9：1）。在我国人群中原发性SS的患病率为0.5%～1% 。据统计30%的自身免疫性风湿病患者罹患继发性SS 。
SS临床表现轻重不一。大多数患者呈缓慢和良性进展，主要表现为口眼干的局部症状。但约1/3的患者可出现腺体外表现（系统损害），累及皮肤、关节肌肉、呼吸系统、消化系统、肾脏、神经系统、血液系统等。 SS患者淋巴瘤的风险较健康人群高数倍，最常见的是黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤（MALT）。
诊断
SS的诊断需要寻找口干燥症和干燥性角结膜炎的依据、自身抗体检测（抗SSA抗体、抗SSB抗体是诊断SS的标记性抗体，抗核抗体、抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体、类风湿因子等也常阳性）、唇腺黏膜病理（灶性淋巴细胞性唾液腺炎是诊断SS的典型病理表现）。另外明确SS诊断还需要排除以下疾病：头颈面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。目前SS临床使用的分类诊断标准主要是2002年美欧修订的SS国际分类标准（American and European Consensus Group ， AECG标准）以及2016年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的pSS分类标准。
治疗
由于SS尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗，在不同的阶段治疗后应根据病情评估，调整治疗方案以利长远治疗。治疗主要包括局部症状的替代治疗和系统损害的全身治疗。
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局部症状的治疗
目前尚无治愈疾病的有效方法，对口眼干的首选治疗是通过局部治疗缓解症状。加强对疾病和预后的认识、保持健康生活方式及愉悦心情有利于症状改善。
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口干燥症

注意口腔卫生，预防牙周病。

最好替代治疗是水。早期可使用非药物刺激唾液腺分泌，如无糖的酸性糖片、木糖醇、口香糖。重度腺体功能受损患者建议使用人工涎液替代治疗。现市场上人工涎液有多种制剂，但大都价格不菲，患者体验不佳，接受度并不高。

药物：腺体有残余分泌功能可使用毛果芸香碱（匹罗卡品）或西维美林（此类药物国外使用较多，国内应用不广泛），此外，环戊硫酮片、溴己新片和N-乙酰半胱氨酸等也有刺激腺体分泌作用，可以考虑使用。注意药物不良反应。

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眼干燥症

注意保持良好的眼部卫生。

人工泪液和润滑油膏，一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液，润滑油膏通常只在睡前给药，以免长期使用损害视力。

难治性或严重眼干燥症可局部使用含有免疫抑制剂（如环孢素）的滴眼液及经处理后的小牛血清或血清替代物。必要时也可使用糖皮质激素类滴眼液，应由眼科医生指导使用。

此外，一些中药方剂（如生脉饮、生津增液汤）被用于临床治疗口眼干燥症取得很好疗效，临床也用借鉴。而某些特定药物可能减少泪液和唾液的分泌，如利尿剂、降压药、抗胆碱药和抗抑郁药等，应尽可能避免使用。
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系统症状的治疗
存在系统受累，特别是活动性内脏器官受累的患者可使用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗。但目前免疫抑制剂治疗SS的疗效尚缺乏高水平循证医学证据，常用免疫调节/免疫抑制药物包括羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、艾拉莫德等，但尚不能确定常用的免疫抑制剂何种更优，使用时应结合患者的年龄、病情、合并症、耐受情况等而定。而且需要定期评估病情，以调整药物用法用量。
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皮肤症状
多数患者症状较轻，如环状红斑者可外用糖皮质激素制剂，也可应用羟氯喹。而广泛或严重的皮肤病变，如血管炎样皮疹，需要及时口服或静脉使用全身性糖皮质激素，部分患者对激素不敏感可联合使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤等免疫抑制剂。
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关节痛/关节炎
可用非甾体抗炎药、羟氯喹。出现关节炎者可用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德等，少数情况下需要短程使用小剂量糖皮质激素。
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肌肉受累
需要注意是否合并肌炎/肌病的可能，根据肌无力及血清肌酸激酶水平进行病情评估分级，病情较轻可应用非甾体抗炎药对症治疗，而中高疾病活动度肌炎患者，须监测病情，糖皮质激素常作为一线药物，病情严重者可联合免疫抑制剂，如甲氨蝶呤等。
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间质性肺炎
SS患者可合并出现间质性肺病，是该病的主要死亡之一，须引起重视。肺部病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射糖皮质激素治疗，免疫抑制剂可选择环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。用于治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布等也可酌情使用。乙酰半胱氨酸可作为辅助治疗药物。
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肾脏受累
肾小管酸中毒时需补钾并长期使用枸橼酸合剂纠正酸中毒，预防可能危及生命的并发症。肾小管间质性肾炎患者如果有条件可进行肾穿刺，根据病变活动程度予以相应治疗。对膜增生性肾小球肾炎，可参考狼疮性肾炎的治疗。
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神经系统受累
【综合征|眼干、口干？干燥综合征这样治！|你“药”知道】中枢神经系统受累也是影响该病预后不良的主要原因之一。出现中枢神经系统受累时应及时使用大剂量糖皮质激素（1～2mg· kg-1·d-1）治疗，必要时行激素冲击（500～1000mg/d ，连续使用3～5d），同时联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯，尽快诱导病情缓解。地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射亦可采用。此外，病情急重，体内存在高炎症状态及高滴度自身抗体可考虑使用血浆置换。另外，生物制剂利妥昔单抗对视神经脊髓炎谱系疾病疗效较好。周围神经受累可采用激素和免疫抑制剂，同时联合营养神经治疗，但部分患者疗效不佳。
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血液系统受累
血液系统受累可引起三系都减少，血小板严重减低、溶血性贫血时需予糖皮质激素治疗，病情顽固可联合免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司等。反复治疗效果不佳可用大剂量免疫球蛋白，连用3～5d 。利妥昔单抗可用于难治性血小板减少。另外环磷酰胺等药物也可引起骨髓抑制，部分患者需要注意鉴别。
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冷球蛋白血症
主要表现为冷球蛋白相关血管炎、膜增生性肾小球肾炎，与B细胞长期活化相关，发生淋巴瘤的风险增高，预后欠佳。因此，治疗往往需要及时使用糖皮质激素（必要时可使用冲击疗法）联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）、血浆置换、利妥昔单抗等。后两者联合应用在冷球蛋白相关的系统性血管炎中可获得良好疗效。
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淋巴瘤
SS合并淋巴瘤发病率明显升高，风险是健康人群的20～44倍，一旦确诊及时按血液科疾病进行相应的治疗。联合抗CD20单抗和经曲的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案可提高高度恶性淋巴瘤的生存率。另外，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法也被报道用于同时治疗肿瘤和系统性风湿病取得成功，但具体疗效等仍有待进一步研究。
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生物制剂
常规治疗效果不佳者，如有严重关节炎、严重血细胞减少、周围神经病变等，可考虑使用B细胞靶向的生物制剂，如利妥昔单抗和贝利木单抗改善病情。另外，也有报告TNF-a拮抗剂、IL-6拮抗剂治疗SS的成功案例。但尚需要高质量研究证实生物制剂的疗效，目前多为小样本或个案治疗成功的报道。
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植物药
白芍总苷和雷公藤等中药制剂在我国也常用于SS的治疗，多用于轻症患者，对改善干燥症状、减轻关节炎等疗效有待观察。另外，雷公藤也有性腺抑制等毒副作用，长期服药须引起重视。
干燥综合征大都预后较好，特别是病变仅局限于唾液腺、泪腺、皮肤黏膜外分泌腺体者。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情。预后不良因素包括进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾功能不全、合并恶性淋巴瘤者。因此，既不能掉以轻心，认为SS是轻病，不用治疗；又无须过于紧张，须保持乐观，积极面对，科学对待。
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本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：陈新鹏
本文审核：陈新鹏副主任医师
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