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年华里看风景 国内疫苗是一门好生意么( 三 )


根据沃森生物专利报告披露 ， 沃森生物在初期 ， 进行了肺炎球菌多糖与多种载体蛋白的结合工艺比较 ， 结果表明：采用90%破伤风类毒素、白喉类毒素、重组CRM197作为载体蛋白均可以产生血清型特异免疫 ， 其中90%破伤风类毒素为载体蛋白的抗体滴度GMT(几何平均滴度)最高 ， 所以选择90%的破伤风类毒素作为13价肺炎结合疫苗的载体蛋白 。
而从各企业结合疫苗的研发轨迹看到 ， 载体蛋白质的选择并非比对筛选 ， 而是具有明显的企业特征 ， 如默克使用OMPC、辉瑞和诺华使用CRM197、巴斯德使用DT（或TT)、GSKTT(或PD) 。 所以沃森、惠氏/辉瑞公司一样 ， 从自身熟悉的路径出发 ， 选择载体和结合方式 。
年华里看风景 国内疫苗是一门好生意么
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2）肺炎结合疫苗耗费时间长 ， 多糖的用量需要反复调整 ， 后发者在研发上投入的时间不会比先发者更少 ， 导致后发者难以具有后发优势 。
因为疫苗的免疫原性 ， 除了载体以外 ， 还与结合方法、多糖等相关 。 为绕开专利选择不一样的载体 ， 决定了其研发过程没有前人可以借鉴 ， 结合蛋白和多糖的用量也需要进行反复调整 ， 有些亚型的剂量调整可能还会整体疫苗的免疫原性 。
以沃森生物13价肺炎为例：沃森生物在肺炎结合疫苗领域全面使用破伤风类毒素结合蛋白 ， 研发过程没有前人可以借鉴 。 从沃森价肺炎疫苗说明书中可以看到 ， 13个肺炎球菌多糖有6种含量规格 ， 分别是2.50、2.60、2.75、2.85、3.00、3.25和6.00ug ， 而辉瑞沛13价的肺炎球菌多糖则只有两种含量规格（2.2和4.5ug） 。
为什么要如此精确调整各型肺炎球菌多糖的含量？背后的原因可能为：多重环节的相互影响 ， 使得必须反复调试 ， 在免疫原性和安全性上找到平衡点 ， 最终摸索出好的免疫效果 。
沃森13价肺炎多糖和结合蛋白量剂量设置 ， 可能是千百次不断试验调整摸索的结果 ， 这也足以解释为什么肺炎结合疫苗耗费时间长 。 除研发过程 ， 生产工艺和生产过程如何控制质量都是长期积累和摸索的结果 ， 每一家肺炎结合疫苗开发企业都难以逾越 ， 使得后发者在研发上投入的时间不会比先发者更少 ， 导致后发者难以具有后发优势 。
1.2、肺炎结合疫苗越高价技术难度越大
肺炎结合疫苗存在多糖结合物竞争抗原提呈细胞(APC)效应 ， 疫苗价数越高技术难度越大 。
13价肺炎球菌多糖结合疫苗中的总体免疫原性比7价肺炎球菌多糖结合疫苗的免疫原性稍低 。 辉瑞将13价肺炎结合疫苗中的多糖含量与7价肺炎疫苗中相应血清型的多糖含量提高10% ， 但仍然在临床研究13价肺炎球菌多糖结合疫苗免疫原性稍低于7价肺炎球菌多糖结合疫苗 。
同时 ， 13价肺炎结合疫苗的13个血清型肺炎球菌多糖具有完全不同的多糖重复单元 ， 相互影响 ， 这使得13价结合疫苗的技术难度远远不只是13个型研究工作的相加,肺炎结合疫苗越高价技术难度越大 。
先发者具有先发优势 。 因为肺炎结合疫苗研发难度高、工艺长后进入者摸索时间不会少于先发者 ， 加上覆盖越多血清型时技术难度越大 ， 后发者在更高价的me-better产品研发进度上更是无法追赶上具有先发优势的企业 ， 使得在肺炎结合疫苗领域 ， 先发者具有明显先发优势 ， 产品迭代速度上持续保持领先地位 。
我们认为：肺炎结合疫苗不存在绝对的技术壁垒 ， 但研发周期长 ， 先发者具有明显先发优势 ， 后发者没有后发优势 ， 具有疫苗结合技术积累的企业 ， 在肺炎结合疫苗（PCV）研发上更具有优势 。 理由如下：
1）肺炎结合疫苗（PCV）从技术上拆分 ， 每一项技术单独来看都属于成熟技术 ， 而难点在于 ， 以上每个环节之间相互作用共同决定疫苗免疫原性 ， 需要一步步摸索 ， 反复校验积累经验；肺炎结合疫苗研发周期长 ， 同时 ， 后发者难于参考学习先发者经验 ， 研发时间不会短于先发者 ， 导致后发者没有后发优势 。


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