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nad+|多位哈佛教授力荐的“长生不老药”NMN能吃吗？

挟“哈佛长生不老药”的名头C位出道 ， 受多位哈佛教授包括诺贝尔奖获得者加持 ， 据说能让人的身体机能从八十岁重回二十岁 ， 这些都是对β-烟酰胺单核苷酸（NMN）这种膳食补充剂的描述 。
在形容词整体贬值的语境下 ， “延年益寿”已经是各类膳食补充剂的标配 ， 但“长生不老”还是显得有点位高权重 。 NMN的支持者相信它能调节体内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平 ， 但在竞技场内厮杀的不止NMN ， 光是针对NAD+途径的就还有一堆兄弟姐妹 。
NMN是实至名归还是德不配位？这要从NAD+说起 。
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图丨pixabay
NAD+帮助抗氧化 ， 辅助与长寿有关的蛋白
NAD+又名“辅酶I” ， 早在1906年 ， 两名生物化学家发现该物质能促进酵母提取物中的酒精发酵 ， 是一种全新的辅助物质 ， 因此赢得了1929年的诺贝尔化学奖 。
到1936年 ， 奥托·沃伯格（Otto Warburg ， 发现了肿瘤快速且浪费地利用能量的“沃伯格效应”并以他的名字命名）发现了NAD+在能量代谢过程中的功能：NAD+和它的还原形式NADH能通过在氧化和还原形式之间的转换 ， 将电子从一个反应带到另一个反应 ， 促进反应完成 。
需要利用NAD+ / NADH的生化反应包括酒精代谢、糖酵解、糖异生、脂肪酸代谢和三羧酸循环等等 。 三羧酸循环就是那个长得像麦田怪圈一样 ， 拥有让人一背完就忘记的魔力的代谢通路 ， 它是联系糖、脂肪和蛋白质代谢的枢纽 。 同时 ， NAD+/NADH对维持细胞内的还原性环境 ， 抵抗氧化损伤有重要意义 。
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让人一背完就忘记的三羧酸循环丨wikipedia
除了在氧化还原方面的作用 ， NAD+还是一些蛋白所需的辅酶 ， 这些蛋白包括与DNA修复有关的PARP家族蛋白 ， 与钙平衡相关的CD38和CD157蛋白 ， 以及跟长寿有关的Sirtuin家族蛋白等 。
Sirtuin蛋白成抗衰老研究热点 ， 也捎上了NAD+
值得说一下的是Sirtuin家族蛋白 ， 它是一类去乙酰化酶 ， 在人类中发现了7种 ， 分别名为SIRT 1~7 。 这些蛋白在调节昼夜节律和生物钟、维持骨骼肌健康、改善肝肾功能和代谢等方面展示出潜力 。
目前关于SIRT1的研究最多 ， 人们认为SIRT1失调与和衰老相关的心血管疾病、神经退行性疾病和癌症有关 。 有研究认为 ， 调控Sirtuin家族蛋白可能延长生物的寿命 ， 机制可能与卡路里限制有关 。
卡路里限制 ， 也即降低摄入的食物热量 ， 在一些模式生物（比如酵母、果蝇、线虫等）中显示出延长寿命的效果 ， 虽然具体机理并未十分明确 ， 甚至存有争议 ， 但这并不妨碍人们开始关注轻断食的概念 。
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图丨piqsels
在人类中的研究尚不太多 ， 2018年一篇发表在《细胞》子刊上的论文显示 ， 几十名健康成年人进行长达两年的15%卡路里限制后 ， 身体基础代谢水平减慢 ， 系统性氧化压力降低 ， 身体中与衰老相关的生物标志物也有改善 。 对于每日热量摄入建议为两千千卡上下的人来说 ， 15%的卡路里差不多是一份中杯星冰乐的量——是要生命的长度还是厚度 ， 这是个抉择 。
这些有限的证据让Sirtuin成为抗衰老研究的宠儿 ， 而多个Sirtuin蛋白进行代谢活动时都要消耗NAD+ ， 因此NAD+也乘着该领域进展的东风 ， 在21世纪老树逢春爆出一蓬蓬论文来 。
NAD+随年岁增长而减少 ， 缺了就补
人们发现 ， 随着年岁增长 ， 生物体内的NAD+含量会降低 ， 对于中年鼠或中年人来说 ， 体内的NAD+都只有他们年轻时的一半 ， 这可能导致依赖NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低 。
而实验显示 ， 给年老小鼠施用NAD+前体（可以在体内代谢为NAD+的物质）能提高小鼠的健康和精力 ， 改善胰岛素敏感性和线粒体活力 ， 降低干细胞衰老等等 。 这么好用 ， 秦始皇听了都要补充NAD+！
事实上 ， 近些年对于NAD+的研究热情 ， 很大部分正是集中在如何安全有效地在人体内提升NAD+水平 ， 以及将动物实验中的积极结果在人体试验中重现 。
那么怎么提升NAD+？简单点就是直接吃 ， 粗暴点就是往血管里打 。 问题是 ， 直接吃进去的NAD+扛不过胃酸的煎熬 ， 难以通过口服吸收；而另有数据显示 ， 通过静脉注射进去的NAD+在血浆中的浓度会和在尿液中的浓度同期升高 ， 最后可能就是涓流入海白忙一场 。
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某处提供的NAD+注射 。 至少有65个顾客以五星好评的心情排出了价值八百美元的尿液丨theivdoc
直接补NAD+效果不好 ， 改为提供原料
明修栈道不行 ， 那就暗度陈仓 。 如果直接给细胞塞NAD+塞不进去 ， 那么换成给细胞提供NAD+的建造材料 ， 或许能提高NAD+产量？
这些建筑材料就是能在体内代谢成NAD+的前体 ， 包括前面提到的β-烟酰胺单核苷酸（NMN）、色氨酸（Trp）、烟酸（NA）、烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺（NAM）这一堆兄弟姐妹 ， 它们通过三条不同的途径生成NAD+ ， 即从头合成途径、Preiss-Handler 途径以及拯救途径 。
从头合成途径利用从食物中摄取的色氨酸经过多个步骤合成NAD+ ， Preiss-Handler途径利用的是从食物来的烟酸 。 而拯救途径指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用后 ， 身体被掏空变成了烟酰胺 ， 后者经由某种酶催化变成NMN ， 然后再被酶重新催化成为NAD+ 。
其中 ， 拯救途径所需的步骤比另外两种途径都少 。 有研究显示 ， 拯救途径受损的小鼠肌肉中的NAD+要比对照组少85% ， 暗示拯救途径可能是体内合成NAD+的重中之重 。
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NAD+的主要合成途径丨参考文献[5]
在补充前体时还要考虑一个问题：前面提到的几种途径 ， 每个步骤都需要特定的酶 。 各个器官能接触到的前体和对NAD+的需求不同 ， 所以它们正常表达的代谢NAD+的酶也不同 。
比如说 ， 虽然大部分酶都在肝脏和肾脏中表达 ， 但拯救途径中催化NR/NMN的NRK2就几乎只在骨骼肌中高度表达 ， 而在肝、肾、小肠等器官中低到检测不出 。 如果大量摄入某种前体 ， 需要NAD+的器官却没有表达合适的酶来处理这些前体 ， 那么输入再多膳食补充剂也难以精确在目标处提高NAD+的产出 。
NAD+原料很多种 ， 补哪个好？
综合来讲 ， 好的前体要能提高目的器官内NAD+的量 ， 转化利用率高 ， 副作用毒性低 ， 最好还不是特别贵 。 检验药物的金标准是临床试验——哦 ， 市面上的NAD+补充剂大多是作为膳食补充剂 ， 不属于药物 ， 也就不需要提交临床数据给食品药监局批准 。
而且直到2018年6月 ， “衰老”才被世界卫生组织认为是种可以加以干预和治疗的状态 ， 在此之前较难直接和笼统地作为临床试验的适应症——那就看看旁敲侧击的试验吧：
烟酸（NA）不一定有效 ， 也不一定安全
2020年6月 ， 《细胞》子刊报道了采用NA作为NAD+前体来治疗线粒体肌病的临床研究 ， 这是第一篇采用NA作为NAD+前体的临床研究报道 。
线粒体肌病是由线粒体缺陷导致的多器官疾病 ， 患者常有系统性的NAD+缺乏 。 该研究试图研究补充NA对患者骨骼肌细胞产生的影响 。 受试患者每日服用NA ， 剂量从250毫克到最高1000毫克 ， 持续最长10个月（对照组是4个月） 。 结果显示 ， 服用NA的患者血液中NAD+均有提升 ， 有的提高到8倍！而且患者服用NA后骨骼肌内的NAD+达到了健康对照组的水平 。
这是很积极的消息 ， 但大剂量摄入NA（超过30毫克）可能出现副作用 ， 超量（1000毫克）摄入更可能引发低血压、恶心、腹痛、视力受损、眼睛积液、高血糖等不良反应 。 普通人很容易从食物中补充NA ， 额外摄入可能需要小心过量 。
更要指出的是 ， 文中的数据显示 ， 健康对照组骨骼肌中的NAD+并未明显提升 ， 说明补充NA不一定能直接进入目的细胞成为NAD+的原料 ， 而是要经过其他步骤 ， 进入系统NAD+的合成途径后再分配 。
因此通过NA补充NAD+不是最行之有效且安全的方法 。
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图说丨wikimedia
烟酰胺核糖（NR）作用有限 ， 保健效果存疑
另一个被研究得较多的前体是NR ， 涉及临床试验的论文有近十篇 ， 它们大部分都表明NR能提升血液的NAD+ ， 但不能提升肌肉中的NAD+水平 。 在动物试验中获得的关于能量代谢、胰岛素调节和心肺功能的正面效果 ， 少有能在人体试验中得到重复的 。
总的来说 ， NR对于NAD+的生理效果调节有限 ， 直接补充或能提高NAD+ ， 但不一定能在对的时间出现在对的地点 ， 整体保健效果存疑 。
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）作用还不明确
而有“长生不老药”之称的NMN ， 虽然在小鼠实验中也能提升NAD+水平 ， 但我们的目的不是制造冻龄美魔鼠 。
NMN在人体中的临床研究结果寥寥 ， 目前只有一篇今年2月发表在《内分泌杂志》上的论文 ， 报导了日本科学家在2016年开启的一项一期临床研究 。 试验方法是让10名40~60岁的健康男性口服100、250和500毫克NMN ， 5小时后采集血液和尿液做检查 。
结果显示 ， 口服NMN并未对心率、血压、血氧、体温等产生明显影响 ， 也未给视力和睡眠带来显著变化 。 而最关键的数据——组织和血浆中的NAD+水平 ， 该研究直说没有测量 ，敬请期待后续研究……好吧 ， 临床一期主要是看安全性 ， 文章主打的结论是“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的” 。
至于后续研究 ， 目前正有几项关于NMN的临床试验在美国和日本进行 ， 其中至少有2项二期临床试验 ， NMN在人体中的效果 ， 说不定很快就会揭晓 。 不过这是抗衰老研究 ， 犹如阿克琉斯与乌龟赛跑 ， 也说不定会永远进行下去……
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阿克琉斯与乌龟赛跑丨Philosophico-Scientific
那么NMN是不是长生不老药？现在还不知道 。
吃吃NMN有没有危害？“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的 。 ”
值不值得吃？看愿意花多少钱了 。 为NAD+补充剂带货的名人中 ， 多有李嘉诚或者潘石屹这种咖位的 ， 人家想吃人参果都可以吃一个扔一个 。 网上能买到的NMN价格不一 ， 几十上百块钱一粒也不算便宜 。 不过千金难买我高兴 ， 那15%卡路里限制省下来的奶茶钱不用也是闲着 ， 流年不利 ， 你开心就好 。
参考文献
1.E Katsyuba et al., Nat Metab, 2020, https://doi.org/10.1038/s42255-019-0161-5
2.BE Kang et al., Eur J Clin Invest, 2020, https://doi.org/10.1111/eci.13334
3.LM Redman et al., Cell Metab, 2018, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.019
4.MB Schultz et al., Cell Metab, 2017, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.022
5.E Verdin, Science, 2015, https://doi.org/10.1126/science.aac4854
6.R Grant, Front Aging Neurosci, 2019, http://doi.org/10.3389/fnagi.2019.00257
7.E Pirinen et al., Cell Metab, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.008
8.J Irie et al., Endocr J, 2020, https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
作者：MarvinP
编辑：代天医
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