新冠病毒|Science：新冠病毒是如何导致新冠肺炎的
《科学》杂志发表文章 ， 题为“新冠病毒是如何导致新冠肺炎的发生”文章 ， 全面剖析了先从新冠病毒进攻宿主细胞 ， 感染发生到临床表现的整个过程 。 重点阐述了新冠病毒区别于其它人冠状病毒的特点 ， 造成新冠病毒高侵袭力潜在原因 。 为新冠病毒的预防和治疗提供方向 。
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病毒通过与宿主细胞表面的受体结合进入细胞 ， 感染就发生了 。 因此 ， 受体的表达和分布决定了病毒的嗜性 ， 确定了被感染的组织 ， 从而确定了疾病的发病机理 。 新冠病毒是目前已知的第三种人冠状病毒 ， 可以与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）结合而进入细胞 。 新冠病毒和ACE2之间的相互作用对于确定组织嗜性 ， 早期感染的发生 ， 新冠肺炎的恶化都至关重要 。 了解新冠病毒感染的细胞基础对于预防和治疗新冠肺炎是不可或缺的 。
与所有冠状病毒一样 ， 新冠病毒进入细胞取决于S蛋白 ， 该蛋白介导两个基本事件：通过氨基末端区域与ACE2结合 ， 通过羧基末端区域使病毒和细胞膜发生融合 。 肺部的感染需要宿主细胞弗林蛋白酶对S蛋白的弗林蛋白酶切割位点的进行切割活化 。 迄今为止 ， 在临床上分离得到的所有新冠病毒株的S蛋白中都含有该酶切位点 ， 但是SRAS中不存在此酶切位点 ， 弗林蛋白酶切割位点可能通过与含有此酶切位点的蝙蝠冠状病毒重组获得的 。 因此 ， 弗林蛋白酶切割位点增强了新冠病毒对于宿主细胞的靶向性 ， 并且可能促进了从蝙蝠向人类的传播 。 膜融合还需要被其他蛋白酶切割 ， 特别是跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2） ， 一种宿主细胞表面蛋白酶 ， 在结合ACE2后不久就可以酶切活化S蛋白 。 因此 ， 新冠病毒的嗜性取决于细胞蛋白酶以及ACE2的表达 。
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其他促进新冠病毒进入细胞的蛋白质逐渐被发现 ， 包括神经菌毛蛋白1（NRP1） ， 该受体与弗林蛋白酶切割后暴露的刺突中的羧基末端RXXR基序结合 。 NRP1如何促进细胞进入尚不清楚 ， 但它可能会进一步增加被感染的细胞类型 。
在七种已知的人类冠状病毒中 ， 三种是高致病性的（SARS-CoV ， 新冠病毒和中东呼吸综合征MERS-CoV） ， 其余四种毒性较低（HCoV-NL63 ， HCoV-229E ， HCoV-OC43和HCOV-HKU1） 。 SARS-CoV ， 新冠病毒和HCoV-NL63与ACE2结合进入细胞 。 MERS-CoV结合二肽基肽酶-4 (DPP4) ， HCoV-229E结合氨肽酶N(CD13) 。 目前尚未发现其他两种病毒的宿主受体 。 所有已知的人类冠状病毒受体都是细胞表面肽酶 ， 这似乎是一个明显的巧合 ， 特别是因为相互作用不涉及肽链内切酶的活性位点 。 值得注意的是 ， ACE2内被三种冠状病毒靶向的特定区域的存在 。 相反 ， S蛋白的受体结合结构域由冠状病毒基因组的可变部分编码 。 这意味着这些病毒的多样化产生了不同的序列 ， 这些序列使用替代的结构解决方案收敛于同一蛋白质的同一区域 。 那么 ， ACE2有什么特别之处呢？
由于ACE在肺血管内皮细胞中高表达 ， 急性肺损伤小鼠模型中的ACE2缺失会导致更严重的疾病 ， 提示ACE2在肺组织中具有保护作用 。 新冠病毒感染会降低小鼠肺中ACE2的表达 。 因此 ， ACE2的耗竭可能在SARS-CoV和新冠病毒引起的肺损伤中起重要作用 ， 据报道新冠肺炎患者的血浆中血管紧张素II升高 。 但是 ， MERS-CoV会导致类似的肺部疾病但是不靶向ACE2 ， 因此其他因素也必须很重要 。
作为呼吸道病毒 ， 新冠病毒必须首先进攻呼吸道内的细胞 。 人呼吸道的单细胞测序和RNA原位作图显示ACE2和TMPRSS2在纤毛鼻上皮细胞中表达最高 ， 在纤毛支气管上皮细胞和II型肺泡上皮细胞中表达较少 。 在体外 ， 呼吸道上皮细胞对新冠病毒敏感性更高 。 临床上 ， 上呼吸道症状在疾病早期很常见 。 与SARS-CoV相反 ， 新冠病毒患者在症状发作之前的感染力达到峰值 。 这可能与S蛋白弗林蛋白酶切割位点插入或者与ACE2的结合亲和力增加有关 。
如果ACE2的主要作用是裂解血管紧张素II ， 则不清楚为什么肺组织中的表达在上皮细胞中比在内皮细胞中更为突出 。 此外 ， 《人类细胞图谱》强调了ACE2在肠上皮细胞而非肺中的表达 。 这种分布可能反映了ACE2的非酶作用 ， 例如伴侣氨基酸转运蛋白 。 实际上 ， 胃肠道感染新冠病毒很普遍 ， 在多达30％的新冠肺炎患者中 ， 粪便中可检测到病毒RNA 。 这可能有助于胃肠道症状的发生 。 相反 ， 虽然冠状病毒的粪便经口传播在蝙蝠中很显着 ， 但它似乎是新冠病毒在人类中的次要传播途径 ， 可能是因为结肠液使病毒灭活了 。 尚不清楚肺外ACE2表达和病毒感染是否导致新冠病毒的其他临床表现 。 新冠病毒感染与失眠（嗅觉丧失）之间的关联可能反映了在SUSTentacular细胞中ACE2和TMPRSS2的表达 ， 它们能够维持嗅觉感觉神经元的完整性 。
【新冠病毒|Science：新冠病毒是如何导致新冠肺炎的】尽管相当多的新冠病毒感染者报告症状很少 ， 但是在发病后3至5天内 ， 超过90%的有症状病例中CT结果表明存在病毒性肺炎 。 据推测 ， 这反映出病毒在下呼吸道中复制 ， 并感染了II型肺细胞并引起炎症 。 由于大多数患者可以康复 ， 因此早期阶段的肺病理学报道很少 。 食蟹猕猴接种新冠病毒4天后的组织病理学显示 ， 病毒性肺炎伴有肺泡水肿 ， 毛细血管渗漏 ， 炎性细胞浸润 ， 间质增厚和细胞融合 ， 并且病毒S蛋白表达在肺泡上皮细胞 。
全文链接：https://science.sciencemag.org/content/369/6503/510.
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