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乙肝|知识赋能——乙肝病毒治愈：为什么、怎么做、什么时候？

首先来熟悉几个文章常用词汇：
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）
HBV
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是引起乙型肝炎（简称乙肝）的病原体 ， 属嗜肝DNA病毒科 ， 该科病毒包含正嗜肝DNA病毒属和禽嗜肝DNA病毒属两个属 ， 引起人体感染的是正嗜肝DNA病毒属 。 HBV感染是全球性的公共卫生问题 ， 随着基因工程疫苗的生产和投入 ， 乙肝疫苗的普及率逐年上升 ， 感染率呈下降趋势 。
cccDNA
在乙肝病毒的复制过程中 ， 病毒DNA进入宿主细胞核 ， 在DNA聚合酶的作用下 ， 两条链的缺口均被补齐 ， 形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalently closed circularDNA ， cccDNA） 。 细胞外乙型肝炎病毒DNA是一种松弛环状的双链DNA（relaxed circularDNA ， rcDNA）分子 。 cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板 ， 虽然其含量较少 ， 每个肝细胞内只有约5～50个拷贝 ， 但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义 ， 只有清除了细胞核内的cccDNA ， 才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态 ， 是抗病毒治疗的目标 。
目前绝大多数患者的治疗目标是控制HBV的复制和肝脏疾病的恶化 。 然而 ， 由于细胞核内cccDNA （乙肝病毒共价闭合环状DNA）微染色体的持续存在 ， 且其并不是主流抗病毒治疗的靶点 ， 使得HBV患者通常需要终身治疗 。
乙肝|知识赋能——乙肝病毒治愈：为什么、怎么做、什么时候？
本文图片

（cccDNA)
WHY
为什么
乙肝病毒完全治愈原理
cccDNA（病毒复制模板）的存在 ， 因其在肝细胞核内进行复制 ， 目前尚无清除此模板的特效药物,所以病毒的持续复制就是导致乙肝由急性转为慢性 ， 由轻变重 ， 至纤维化 ， 由肝硬化再变癌的启动 ， 发展和恶化的根本因素 。
这就是为什么全球仍有2.4亿人处于慢性感染中 ， 且每年有多达100万患者死于HBV相关的肝癌和终末期肝病 。
HBV真正的、完全的治愈是清除所有感染的肝细胞核内cccDNA
HBV治愈的定义
虽然“治愈”一词在HBV感染患者中越来越多地使用 ， 但有关治愈HBV感染的定义有几个概念需要澄清 。 HBV的真正完全治愈需要从所有感染的肝细胞中清除核内cccDNA ， 从而允许停止治疗且能够预防免疫失控后病毒被再激活的风险 。
HOW
HBV治愈的策略
针对HBV复制周期的所有步骤（HBV进入 ， HBV cccDNA产生和活动 ， 病毒复制和病毒蛋白表达）和/或旨在刺激肝内先天性免疫应答或恢复缺陷适应性HBV特异性 B细胞和 T细胞应答也正在研究（图1） 。 从机制的角度来看 ， 所有这些不同的方法都可以根据其作用机制和作用对象或靶点分为4类 。
乙肝|知识赋能——乙肝病毒治愈：为什么、怎么做、什么时候？
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（1）完全抑制HBV复制
[包括进入抑制剂 ， 衣壳抑制剂 ， NAPs ， si / shRNA途径]
- 避免新的肝细胞感染和低水平的核心颗粒回收
（2）恢复抗HBV的宿主先天/适应性抗病毒免疫
- 减少HBs负荷[si / shRNA途径；NAPs]
- 检查点抑制剂[anti-PD1 / PDL1 … 其他]
- TCR工程
- 治疗性疫苗[GS-4774 ， TG1050 …]
- TLRs激动剂[TLR7 … 其他]
（3）致敏HBV感染的肝细胞以免疫消除
- cIAP抑制剂/ Smac激动剂Birinapant
（4）直接靶向cccDNA
- 抑制cccDNA的形成
- 靶向cccDNA核酸内切酶
- 转录沉默的cccDNA
- cccDNA结合病毒蛋白[HBc和HBx]
完全抑制HBV的复制
理论上 ， HBV聚合酶的完全抑制可以将病毒血症和肝内HBV DNA复制的水平降低到零 ， 甚至因为感染的细胞最终被替换掉 ， 使得cccDNA被清除 。
除了新的Pol和RNAseH抑制剂外 ， 进入抑制剂、衣壳蛋白抑制剂、NAPs和基于si / shRNA的方法都有可能与NUCs合作以实现完全抑制HBV复制 。
这里的si / shRNA就是小核酸药物
si / shRNA
ribonucleic acid 核糖核酸（略作RNA）
RNA干扰（RNAi）是有效沉默或抑制目标基因表达的过程 ， 该过程通过双链RNA（dsRNA）使得目标基因相应的mRNA选择性失活来实现的 。 RNA干扰由转运到细胞细胞质中的双链RNA激活 。 沉默机制可导致由小干扰RNA（siRNA）或短发夹RNA（shRNA）诱导实现靶mRNA的降解 ， 或者通过小RNA（miRNA）诱导特定mRNA翻译的抑制 。
对应治疗策略中的：直接靶向cccDNA——转录沉默的cccDNA（RNA干涉）
直接靶向cccDNA
乙肝|知识赋能——乙肝病毒治愈：为什么、怎么做、什么时候？
本文图片

（简约如图 ， 舒泰神的小核酸基因药物在arrowhead隔壁）
舒泰神小核酸药原理
RNA干扰(RNAi)
RNA干扰(RNAi)指的是 ， 将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的双链RNA(dsRNA)导入细胞 ， 可以使mRNA发生特异性的降解 ， 导致其相应的基因沉默的现象 。
近年来的研究表明 ， 将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的双链RNA(dsRNA)
导入细胞 ， 可以使mRNA发生特异性的降解 ， 导致其相应的基因沉默 。 这种转录后基因沉默机制(post-transcriptional gene silencing, PTGS)被称为RNA干扰（RNAi） 。
RNA干扰（RNA interference, RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA ， dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象 。 由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达 ， 所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域 。
WHEN
结论性评论
HBV持续存在的HBV复制周期和病毒-宿主相互作用的复杂性给HBV治愈带来了巨大障碍 。
尽管如此 ， 寻找以新分子和新靶点为治疗策略的目的在于明确的的组合治疗 。
直接或间接针对cccDNA以及恢复针对HBV感染细胞的免疫应答的策略可能需要结合起来 ， 以达到至少与HBsAg血清转化因子中观察到的类似病毒学和免疫功能的治愈状态 ， 但仍不是完全治愈 。
主要目标必须致力于确定临床、免疫和病毒学终点 ， 以用于测试未来临床试验中新疗法的影响 。 同样 ， 监管机构（FDA ， EMEA）必须意识到对早期联合试验的强烈需求 。 临床试验设计需要考虑慢性乙型肝炎的临床复杂性以及选择均质化、特征明确的慢性乙型肝炎患者纳入不同试验的需要 。
【乙肝|知识赋能——乙肝病毒治愈：为什么、怎么做、什么时候？】鉴于无法预测什么时候可以治愈HBV ， 学术界和工业界的研究和研发努力的重要性将在一段时间内实现突破 ， 这比预期的时间要短得多 。 努力寻找CHB的治疗方法并不能否定进一步实施大规模乙肝疫苗接种并增加世界南部高度流行地区现有DAA的获取途径 。


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