【新浪科技综合】破解1型糖尿病治疗难题，哈佛科学家找到保护胰岛β细胞的新方法新浪科技综合2020-07-29 11:19:590阅
来源：学术经纬
【【新浪科技综合】破解1型糖尿病治疗难题，哈佛科学家找到保护胰岛β细胞的新方法新浪科技综合2020-07-29 11:19:590阅】近年来 ， 通过干细胞培育大量能够制造胰岛素的β细胞 ， 科学家们有望为糖尿病患者带来细胞替代疗法 。 不过 ， 这条路上横亘着一道障碍：如何保护这些β细胞免于遭受免疫系统的攻击 。 对于1型糖尿病来说 ， 人体免疫系统会攻击自身的胰岛β细胞 ， 在没有免疫抑制的情况下 ， 复发性自身免疫也会迅速破坏移植的β细胞 。
近日 ， 知名糖尿病研究机构、哈佛医学院乔斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Center）的科学家们在《自然》子刊Nature Metabolism上报告了一项研究发现 ， 为逾越上述难关指出一条不寻常的新途径！他们找到的靶点 ， 有望为移植的β细胞撑起一把“保护伞” 。 更可喜的是 ， 实验表明 ， 一种现有的药物可以作用于这一靶点 ， 在1型糖尿病小鼠模型上起到移转症状的效果 。
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图1/5在本项研究中 ， 科学家们首先采用基于CRISPR的技术 ， 在模拟1型糖尿病的小鼠模型中 ， 对β细胞系进行了全基因组筛选 ， 以便找出某种可能保护β细胞的基因突变 。
功夫不负有心人 ， 在筛选出来的十多个基因中 ， 他们注意到一个很有希望的靶标 ， 即编码renalase蛋白的基因Rnls 。 此前 ， 有研究表明 ， 在人类基因组中 ， 这一基因可能与1型糖尿病有关 。
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图2/5利用CRISPR进行全基因组筛选 ， 找到保护β细胞的基因突变接下来 ， 在小鼠的一部分胰岛β细胞中 ， 科学家们功能性“敲除”了这一基因 ， 在另一些β细胞中则予以保留 。 随后 ， 把这些细胞都移植到了患有自身免疫性糖尿病的小鼠体内 。 细胞的“命运”截然不同：敲除Rnls基因的β细胞存活了下来；相反 ， 保留了该基因的β细胞死去了 。
科学家们又在培养皿中做了进一步观察 ， 看一看面对免疫T细胞（它们也是自身免疫攻击的急先锋） ， 这些缺乏Rnls基因的细胞会表现如何 。 结果令人惊喜 ， 面对这种“改造版”β细胞 ， 有一类T细胞“温柔”了许多 ， 攻击性大打折扣 。
那么 ， 究竟是什么因素导致这种自身免疫性攻击被削弱？利用小鼠模型和人体细胞的研究进一步揭示了可能的细胞机制：敲除Rnls基因 ， 有助于β细胞抵御内质网应激（ER stress） ， 从而起到保护作用 。
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图3/5这项研究的两位通讯作者 Stephan Kissler博士和Peng Yi博士值得一提的是 ， 尽管对于Rnls编码的蛋白有什么细胞功能人们还并不清楚 ， 但是基于对这种蛋白晶体结构的认识 ， 这支研究团队发现 ， 有一种早在数十年前即已获得FDA批准的老药 ， 即pargyline ， 有可能靶向结合RNLS蛋白 ， 作为潜在的抑制剂 。
给小鼠服用这款药物的实验结果 ， 果然带来令人振奋的结果 。 在给移植β细胞的1型糖尿病小鼠喂食pargyline后 ， 移植细胞不仅在数周时间内保持存活 ， 还产生胰岛素并逆转了高血糖症状；相反 ， 对照组的小鼠在移植β细胞后会很快失去移植的细胞 ， 并保持高血糖状态 。
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图4/5服用服用pargyline后 ， 1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久 ， 并改善血糖调节水平后 ， 1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久 ， 并改善血糖调节水平研究作者表示 ， 鉴于这种药物已经得到FDA批准 ， 他们希望接下来开展试点临床试验 ， 看看在小鼠和人体细胞中观察到的保护作用是否适用于患者 。
我们期待研究人员在后续研究中能够继续取得积极结果 ， 开发出保护β细胞的新型药物 ， 为全球1型糖尿病患者带来希望！
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