治疗|ARNI，心肾综合征治疗的新希望?
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心肾治疗需两者兼顾 ， 寻找平衡
近10年来 ， 心肾综合征（CRS）发病率逐年升高 。 据调查 ， 我国慢性肾病患者高达1.2亿人 ， 慢性肾功能不全（CKD）患者并发心血管疾病的比例可达27.7% 。 CKD成为了充血性心衰、急性缺血性心肌病事件发生的独立危险因素 。
7月25日 ， 由同济大学附属第十人民医院彭艾教授和同济大学附属东方医院刘娜教授主持的2020海上肾——沙库巴曲缬沙坦专家研讨会在上海成功召开 ， 上海交通大学附属第六人民医院范瑛教授和同济大学附属东方医院王奕教授亦在会上作出精彩分享 。
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心肾综合征治疗面临困境 ， 亟待解决
心肾综合征发病的最主要驱动力是血流动力学改变 ， 心衰患者静脉淤血导致肾静脉压增高与心输出量下降导致肾动脉灌注不足而形成的肾损害作用并驾齐驱 。 同时 ， 肾脏疾病可直接或通过其他脏器对心脏产生损害 。 各机制彼此间相互影响、互相作用 。
范瑛教授指出：
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心肾综合征的治疗原则为心脏和肾脏的治疗并驾齐驱 ， 发现和及时去除心肾综合征的易患因素 ， 降低容量负荷 ， 阻断心肾之间不良相互作用 。
【治疗|ARNI，心肾综合征治疗的新希望?】”
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心肾综合征机制
但目前心肾综合征治疗的常用药物 ， 如RAAS抑制剂等存在肾损害问题 ， 又如利尿剂存在依赖和抵抗 ， 过度利尿会导致RAAS过度激活、肾功能恶化、电解质紊乱等 。
此外 ， 心肾综合征透析治疗同样存在局限 。 UNLOAD STUDY、RAPID-CHF STUDY研究结果表明： 血液透析对降低容量负荷 ， 减轻体重的疗效优于利尿剂 ， 但血液超滤组和利尿剂组间的肌酐水平无明显差异 。 CARESS-HF Trial发现 ，血液透析患者的再住院和死亡率无明显改变 ， 但透析组患者的副反应高于保守治疗 ， 主要是肾衰竭、出血和导管相关并发症 。
因此 ， 血液透析超滤能否改善生存率和肾功能？其安全性问题又该如何应对？这始终是临床的难题 ， 且亟待解决 。
2
用真实病例说话：ARNI明显改善心功能
会上 ， 范瑛教授分享了一则相关病例：一位63岁男性 ， 扩张性心肌病史20余年 ， 高血压病史15年 。 曾因反复心衰多次入住胸科医院治疗 。 后因血压偏低停用ACEI类药物达1年余 ， 但效果不佳 。 且发现肾功能不全1年 。 检查发现pro-BNP高达13878ng/l 。
最终诊断为扩张性心肌病、心房颤动、高血压3级（极高危）、慢性心功能不全、NYHA IV级、慢性肾脏病3期、心肾综合征（II型） 。
此次住院后给予利尿剂等药物以及加用血液透析1个月 ， 但血压一直偏低（可达89/58mmHg） ， 导致超滤受阻 ， 瓣膜病变 ， 外周水肿明显 。
后加用沙库巴曲缬沙坦 ， 并由25mg bid逐渐增至75mg bid ， 患者血压开始上升（104/65mmHg） ， 且持续稳定 ， 血透过程中无低血压发生 ， 射血分数由30%提升至48% 。 其容量负荷进一步减轻 ， 心衰症状明显改善 ， 心衰、肾功能指标明显好转 ， pro-BNP降至10550ng/l 。 出院时患者的心功能由NYHA Ⅳ级变为NYHA II级 。
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加用沙库巴曲缬沙坦前后效果对比
紧接着 ，王奕教授也分享了一则病例：一位28岁男性 ， 既往持续血压升高7年余 ， 最高血压超过200/130mmHg 。 检查发现pro-BNP 14861.44 pg/ml 。 初步诊断为恶性高血压肾功能损害 CKD4期、高血压病3级（很高危）高血压心脏病、心功能Ⅲ级（NYHA）、2型糖尿病 。
初始给予沙库巴曲缬沙坦50mg bid治疗 ， 血压控制到130-150/90-100mmHg 。 后进行肾脏检查 。 最终确诊为初诊病症外加系膜增生性肾小球病变 。
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肾功能检查结果
后逐渐调整剂量 ， 沙库巴曲缬沙坦加至100 mg bid 。 患者对沙库巴曲缬沙坦耐受性良好 ， 血压控制佳 ， 心功能和eGFR都明显改善稳定 ， 随访未发生低血压、肾功能恶化等不良反应 。
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pro-BNP水平变化
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eGFR水平变化
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患者心超变化
两则病例很好的说明了 沙库巴曲缬沙坦可明显改善心功能 ， 不管是SBP＜100mmHg还是SBP＞140mmHg的HFrEF心衰患者来说 ， 它都是耐受且获益的 。
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ARNI ：心肾综合征治疗的新武器
沙库巴曲缬沙坦 ， 作为全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI） ， 由于其独特的作用机制和卓越的临床疗效 ， 早已成为心衰治疗的全新基石 ， 为CKD合并心衰治疗提供了新的选择 。
ARNI在抑制RAAS系统的同时 ， 还可以抑制脑啡肽酶增强利钠肽（NP）系统 。 NP系统是肾脏疾病治疗的“潜在”靶点 ， 其对肾脏有三大作用 ， 可以促进排钠、改善肾内压、减少醛固酮 。
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利钠肽系统作用机制
心衰领域规模最大的临床研究PARADIGM-HF已证实 ， 在慢性射血分数降低心衰（HFrEF）患者中 ， 沙库巴曲缬沙坦较依那普利能够更显著降低心血管死亡风险20%、降低首次心衰住院风险21% 。
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PARADIGM-HF研究结果
PARADIGM-HF肾病亚组结果显示 ， 与依那普利相比 ， 使用沙库巴曲缬沙坦可显著降低肾脏复合终点风险37% ， 显著延缓eGFR下降速度（达23.5%） ， 进而延缓肾病进展；沙库巴曲缬沙坦组eGFR年平均下降值（1.61ml/min/1.73m 2 /年）显著低于依那普利组（2.04 ml/min/1.73m 2 /年） ， p＜0.01 。
并且以上结果在CKD患者和非CKD患者中保持一致 。 与未合并CKD相比 ， 合并CKD的患者的绝对风险降低幅度甚至更大（3.7/100患者-年 vs 2.1/100患者-年） 。
PARADIGM-HF亚组研究还显示 ， 心衰患者合并低SBP较合并高血压患者的预后更差；传统的改善预后治疗（RAASI）疗效不佳 。 无论是SBP＜100mmHg还是SBP＞140mmHg的HFrEF心衰患者 ，ARNI较依那普利更好地降低主要终点事件的发生和全因死亡率 。
台湾真实世界研究也显示 ， 沙库巴曲缬沙坦显著降低CKD合并心衰患者的主要终点风险 ， CKDⅠ-Ⅲ和Ⅳ-Ⅴ期HFrEF患者的主要终点风险分别降低14%和28% ， 表明严重肾功能不全的患者获益更明显 。
2019KDIGO共识已推荐 ， 沙库巴曲缬沙坦可作为治疗HFrEF合并CKD的基石药物 。
总 结
CRS治疗早期诊治是关键 ， 既要降低心脏后负荷 ， 同时保证肾脏的容量灌注 ， 减轻药物对肾脏的不良反应 ， 心肾治疗两者兼顾 ， 寻找平衡 。
透析治疗在减轻容量负荷方面具有一定优势 ， 但对CRS患者的远期预后和靶器官保护作用值得商榷 ， 有待进一步循证医学研究支持；沙库巴曲缬沙坦是全球首个“血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂” ， 通过抑制脑啡肽酶增强NP系统 ， 同时抑制RAAS系统 。 在CRS的治疗中具有很好的心肾终点获益 ， 是CKD合并心衰治疗的新希望 。
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