群众网|陈根：从衰老本质到老而不衰，抗衰老运动声势俱增
文/陈根
衰老是人类无法回避的永恒话题 。 自古以来 ， 人们就在试图改变衰老的过程 。 前有秦始皇大兴土木 ， 迷信长生不老之术 ， 甚至耗费千金派遣徐福和五百对童男童女前往海外求仙药 。 之后 ， 又有汉武帝派人求仙问药 ， 修建高台承接所谓仙露 。
如今 ， 随着医学科技的发展 ， 人类的平均寿命在过去几个世纪得到了显著延长 。 1900年的全球平均预期寿命仅为31岁 ， 甚至在最富裕的国家也不到50岁 。 而到2015年 ， 人类平均预期寿命为72岁 ， 在日本 ， 甚至高达84岁 。 这无疑让人类对青春、健康与长寿的渴望变得更为强烈 。
但有一点我们必须承认：经过几百乃至上千年的探索 ， 至今人类仍未发明长生不老之药 。
当然 ， 这并不代表对衰老的研究是无意义的 。 事实上 ， 由于人类寿命的延长和生育率的下降 ， 世界人口的年龄构成正在发生显著的变化 。 科学的统计显示 ， 按照目前的趋势 ， 5年之内 ， 世界上65岁以上的人口将超过小于5岁的人口 。 很多国家将面对大量老年人出现的局面 。
但是 ， 人们能够健康生活的寿命却并没有随着预期寿命的增长而同步增长 ， 正是因为衰老是癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病最主要的风险因子 。 因此 ， 老年人口的增多或将成为世界的经济增长和可持续性发展的威胁 。
基于此 ， 延长“健康寿命” ， 即人们不患病、精力充沛的时期 ， 以及缩短衰老期 ， 就成了学界的抗衰老研究热点 。
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【群众网|陈根：从衰老本质到老而不衰，抗衰老运动声势俱增】
衰老的本质
衰老令人难以理解 。 自然界几十亿年演化出的身体 ， 为何会迎来衰老和死亡？整个20世纪 ， 科学家都试图发现衰老的秘密 。
从衰老的本质来说 ， 衰老的发生一般是从微小的基因层面上开始的 。 这与染色体和染色体端粒密切相关 。 一般来说 ， 染色体的端粒会把染色体保护起来 ， 而端粒缩短 ， 则会导致染色体不断地缩短 ， 基因不断丢失 。 这个过程 ， 从基因学的角度来说 ， 就是人类衰老的过程 。
在干细胞中 ， 端粒的缩短导致谱系和多能性标记物的表达降低 ， 反应了这些细胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低 。 随着时间的流逝 ， 端粒的缩短与多种年龄相关疾病有关 ， 例如2型糖尿病、心血管疾病、免疫功能受损和癌症的发生 。
当端粒不断缩短 ， 染色体也不断缩短 ， 细胞核周围不断形成“凋亡小体” 。 “凋亡小体”越来越多时 ， 细胞的形态随之发生变化 。 最终 ， 细胞将出现一种异常的状态 。 整个过程就是我们所知道的“细胞凋亡” ， 即细胞程序性死亡 。
于是 ， 基因的衰老 ， 最后体现在细胞的衰老上 ， 细胞的衰老才构成了宏观的人体的衰老 。
而广义地讲 ， 衰老是细胞生物学过程的逐渐恶化和组织损伤的累积 ， 会导致器官健康水平和功能下降 。 这就增加了机体对与年龄相关疾病的敏感性 ， 使得生物体对损伤的反应减弱以及有更大死亡的可能性 。
衰老的机制主要包括细胞损伤的几种主要诱因 。
首先 ， 随着时间的流逝 ， 人体细胞会累积遗传损伤（来自辐射、化学暴露或活性氧）和表观遗传变化（例如DNA甲基化和组蛋白修饰） ， 表现为基因表达和稳定性的改变 ， 从而增加了死亡、年龄相关疾病、癌症和神经退行性疾病的风险 。 衰老细胞也会受到蛋白质分子调节过程缺陷的影响 ， 例如蛋白质折叠、蛋白质降解和自噬 。
另外 ， 由于细胞连续分裂 ， 端粒DNA和保护染色体末端免于退化的富含鸟嘌呤的重复序列逐渐缩短 ， 这与年龄相关疾病和早衰有关 。 综上所述 ， 这些细胞损伤的主要诱因引发了对细胞损伤的拮抗作用 ， 包括细胞衰老 。
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除了衰老机制的主要诱因 ， 表征衰老过程的细胞损伤的积累也会诱导受损细胞衰老 。 衰老的细胞处于不可逆的、抗凋亡的有丝分裂阻滞状态 ， 导致其在基因表达、染色质结构和细胞行为上发生功能性变化 ， 这称为衰老相关分泌表型（SASP） 。 衰老细胞通过SASP相关的炎性细胞因子、生长因子、趋化因子、蛋白酶和细胞外基质（ECM）与相邻细胞传递其受损的内部状态 。
简单来说 ， 就是在我们变老的过程中 ， 越来越多的细胞向其他细胞发出信号 ， 称它们也应该一同老化 ， 这些衰老细胞几乎是在“污染”其他细胞 。 于是 ， 随着我们逐渐老去 ， 越来越多的细胞老化 ， 直到我们的身体不堪重负而崩解 。
从长生不老到老而不衰
在更多的研究聚焦于衰老过程背后的生理机制的同时 ， 抗衰老的研究成果也不断发布 。
目前 ， 预防衰老最具前景的机制包括轻度降低营养感知网络的活性 ， 特别是mTORC1信号通路 ， 清除衰老细胞 ， 使用身体中的天然代谢物焕发干细胞的活力 ， 以及转移微生物组 。 这些干预手段可能通过诱发自噬作用 ， 降低与年龄相关的炎症等机制产生作用 。
目前已经有数十家生物技术公司在探索靶向这些衰老标志性特征的方法 。 其中一个重要手段是开发人工合成或者天然小分子化合物来抑制这些标志性特征 。 而目前已知的较有潜力的抗衰老手段包括：
（1）靶向衰老细胞
衰老细胞是人体中细胞周期停滞的细胞 。 这些细胞不能够继续分裂 ， 但是也无法死亡 ， 同时还会分泌一系列促炎性因子 。 这些促炎性因子可能募集炎症细胞 ， 重新改造细胞外环境 ， 诱发异常细胞死亡、纤维化 ， 甚至会抑制干细胞功能 。 衰老细胞与骨质疏松、粥样硬化、肝脂肪变性、肺纤维化、骨质关节炎的病理发生相关 。
过去的多项研究发现 ， 清除衰老细胞并不会引起显著的副作用 ， 这也给针对衰老细胞的疗法开发打开了一扇大门 。 目前 ， 衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、SASP的中和是三大主流的靶向策略 。
值得一提的是 ， 衰老细胞裂解是最先在体内临床试验中彰显出潜力的抗衰老疗法 。 这种策略能在衰老细胞中激活细胞凋亡 ， 导致这些细胞死亡 。 举例来说 ， navitoclax和ABT-737能抑制性地结合BCL-2、BCL-X以及BCL-W ， 从而抑制它们的“抗细胞凋亡”功能 ， 使得衰老细胞可以启动凋亡 。 UBX0101在骨性关节炎的治疗上 ， 也能起到类似的效果 。
当然 ， 与许多疗法一样 ， 抗衰老疗法也有其自身的条件与局限 。 研究还需要建立更好的体外与体内模型 ， 寻找到最有可能从中受益的衰老相关疾病 ， 发现潜在与疾病治疗相关的生物标志物 ， 筛选到合适的患者群体并确保这些疗法有足够的安全性和特异性 ， 而不会出现脱靶效应 。
（2）雷帕霉素和mTOR抑制剂
雷帕霉素在上世纪60年代在复活节岛上的细菌中被发现 ， 而它抑制的mTORC1是调节细胞和生物生理学的中心调节因子 ， 能够整合生长因子、营养、压力和其它因素 ， 对多种靶点进行磷酸化 ， 并且调整细胞生长、自噬作用、蛋白合成和降解等生理过程 。
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通过遗传和药理学手段抑制mTORC1活性在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物的寿命 。 而且在小鼠中的实验发现 ， 在20个月的小鼠中开始使用雷帕霉素也能够起到延寿的效果 。 要知道 ， 20个月的小鼠跟65岁的人类衰老过程相当 。
雷帕霉素不但能够延长动物寿命 ， 而且能够延长它们健康生活的寿命 。 它不但能够抑制癌细胞的生长 ， 而且也能够延缓认知下降、心血管功能失常、牙周炎等多种生理过程 。
然而雷帕霉素的临床应用却受到其毒副作用的限制 ， 包括可能导致高血糖症、高脂血症、肾脏毒性、伤口愈合受损 ， 降低血小板数量和免疫抑制 。 目前的研究显示 ， 降低雷帕霉素和其类似物的用药剂量 ， 可能在减少毒副作用的同时 ， 维持一定的抗衰老作用 。
（3）二甲双胍
自二十世纪五十年代以来 ， 二甲双胍一直被用于预防2型糖尿病 ， 因为它能减少肝脏的葡萄糖产生 ， 提高胰岛素敏感性 。 此外 ， 二甲双胍抑制mTOR ， 还有其他与细胞衰老相关的作用：它能促进自噬 ， 减少组织炎症和DNA损伤 。
卡迪夫大学（CardiffUniversity）的Craig Currie教授等长期研究这一药物的作用 ， 在2014年其研究团队曾报告 ， 使用二甲双胍的2型糖尿病患者比相似身体状况但没有服用二甲双胍的对照组活得更久 ， 换言之 ， 糖尿病患者可以比没有患病的个体更长寿 ， 只要服用二甲双胍 。 Currie教授和他人的一些研究提供了令人激动的证据 ， 即二甲双胍可以防止基本的衰老过程 ， 而不仅仅是2型糖尿病 。
此外 ， 在线虫模型中的临床前研究表明 ， 二甲双胍能够将动物寿命延长36% 。 而在果蝇模型中 ， 却没有提高动物寿命 。 在小鼠模型中 ， 二甲双胍对长寿小鼠的作用并不明显 ， 但在容易患上癌症的短寿小鼠产生延寿作用 。 尽管二甲双胍展现了其对抗衰老的可能作用 ， 但二甲双胍对衰老的作用还有待更确凿的研究证据来证实 。
（4）NAD+
近日 ， 来自辛克莱、哈佛医学院和新南威尔士大学的一组研究人员在《科学》杂志上的文章中 ， 描述了一种叫做NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子 ， 这种分子能够阻断一种抑制人体自然修复DNA能力的蛋白质 。
事实上 ， 随着年龄的增长 ， NAD+水平逐渐降低 ， 导致DNA的损伤逐渐积累 。 辛克莱和他的团队假设 ， 如果NAD+水平能够提高 ， 也许损害可以扭转 。
研究团队在一组NAD+水平较低的老年小鼠身上测试了他们的理论 。 在持续一周的时间里 ， 老鼠摄入了与NMN（烟酰胺单核苷酸）混合的特殊血清 ， NMN是NAD+的前体物质 ， 这种化合物足够小 ， 可以穿过细胞膜 。 一旦进入小鼠的细胞 ， NMN与NMN分子相互结合 ， 形成NAD+ 。
后来的实验证实了研究人员的假设 ， 在短短一个星期的时间 ， 当研究人员观察幼年小鼠和老年小鼠的组织时 ， 甚至快要分不清它们的区别 。
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就目前来说 ， 我们都会衰老 ， 都会死亡 ， 但人们正在进行一场更广泛的抗衰老运动 ， 声势与日俱增 。 可以确定的是 ， 在科技与现代医学的深入下 ， 衰老一定会被克服 。
无论是利用干细胞和3D打印技术构建新器官 ， 还是利用纳米机器人修复细胞 ， 亦或是通过衰老的生理机制的研究开发出针对衰老的靶向药物 。 但是 ， 即便这种延长人类生命的努力获得成功 ， 仍然有一些问题需要解答 。
如果我们开发出了抗衰老技术 ， 谁能使用它们？在后衰老世界中 ， 不平等现象会进一步加剧吗？如果人类要活上200、300或500年 ， 那所需的额外资源又该从何获取？或许 ， 在我们迎来后衰老时代前 ， 我们首先要有一个与之适配的社会伦理 。
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