糖尿病、高血压、老年…，典型 CML 患者，如何选药？
李慧
四川省人民医院血液科
主任医师、教授、硕士生导师
这是一种获得性的白血病——外界的放射线、化学污染或体内的易感基因使得骨髓造血干细胞内的第9号和第22号染色体在细胞分裂过程中发生错配易位 ， 两条染色体交换了一部分的基因 ， 形成了「费城染色体」 。 「费城染色体」上携带的BCR-ABL融合基因会转录合成具备酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白 ， 激活多条信号通路 ， 诱发造血干细胞的异常增殖并最终导致慢性髓性白血病 。
不过 ， 从疾病治疗的角度上说 ， 确诊慢性髓性白血病对李阿姨来说是不幸中的万幸 。 得益于酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosinekinaseinhibitor ， TKI）类药物的诞生 ， 大部分慢粒患者都能通过服用TKIs药物长时间抑制体内致病BCR-ABL基因的表达 ， 从而获得持续的病情缓解 ， 在接近无瘤的情况下长期生存 。
老年患者「众」病缠身 ， 这些问题需要格外注意
但是 ， 有药可医并不等于吃药就行 。 不同于一些比较年轻的慢粒患者 ， 李阿姨除了年龄较大 ， 本身还患有多种老年慢性疾病：糖尿病史10余年 ， 目前依靠口服降糖药治疗 ， 但血糖时有波动；高血压病史10余年 ， 同样依靠每日服药治疗……这些情况是否会影响TKIs药物的选择？合并症的存在和用药会不会影响TKIs药物的疗效？反过来 ， TKIs药物的使用会不会影响患者老年慢性疾病的控制？这些成了摆在要为李阿姨制定治疗方案的李慧教授面前的问题 。
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图源：站酷海洛
「众」病缠身怎么办
——老年慢粒患者基础疾病处理心得
不过 ， 对李慧教授来说 ， 类似情况在临床上并不罕见 。 基于既往的临床数据、经验和李阿姨的具体病情 ， 李慧教授为她选择了第二代TKI药物——尼洛替尼 。 对于这个用药选择 ， 李慧教授是有依据和底气的：尼洛替尼对致病的BCR-ABL基因有着很强的抑制能力 ， 其一线治疗能够让李阿姨更早获得更深层次的分子学缓解 ， 不仅能控制疾病进展 ， 也能为未来的停药缓解创造条件 。
【糖尿病、高血压、老年…，典型 CML 患者，如何选药？】那么 ， 慢性合并症对尼洛替尼的治疗存在影响吗？
首先 ， 合并高血压不是尼洛替尼的用药禁忌 。 对于患有高血压的慢粒患者来说 ， 心血管不良反应是治疗期间医生需要监测的重点 。 治疗过程中患者的心血管不良反应主要与心血管疾病本身的疾病严重程度相关 ， 例如 ， 接受尼洛替尼治疗的慢粒合并高血压患者 ， 与不合并高血压的患者相比 ， 心脑血管不良事件并无明显增加 ， 合并低危组、中危组、高危组高血压的慢粒患者 ， 心脑血管的不良事件发病率与无慢粒的相应风险分层高血压患者的发病率相比 ， 也没有明显增加 。
因此 ， 对于风险分层为中低危的心血管疾病患者 ， 可以安全使用尼洛替尼 。 为了最大限度降低心血管不良事件风险 ， 在使用过程中需要定期检测心肌酶、心电图和超声心动图等 。
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尼洛替尼治疗不同基础心血管风险患者心血管事件发生率
图源：HerrmannJ,etal.Circulation.2016133(13):1272-89.
对合并糖尿病的慢粒患者 ， 情况要稍微复杂一些 。 按李慧教授的经验 ， 约20%~30%合并糖尿病的慢粒患者在接受尼洛替尼治疗的最初2~3周内 ， 血糖控制水平可能会出现一定程度的波动 。 此外 ， 部分无糖尿病史的慢粒患者 ， 在治疗初期也可能出现糖耐量的受损 。 但这一影响是一个自限性的过程 ， 大部分出现血糖波动的患者都会在治疗开始后的3周以后恢复稳定的血糖控制水平 。 因此 ， 糖尿病同样不是尼洛替尼的禁忌症 ， 糖尿病的存在及血糖控制水平也不影响尼洛替尼的疗效 。 开始用药治疗之前 ， 把血糖控制在安全范围之内即可 。
因此 ， 现有的数据和经验都表明 ， 老年患者、合并慢性心血管疾病或代谢性疾病的患者 ， 可以安全使用尼洛替尼 。
不过 ， 李慧教授发现 ， 血糖的波动虽然不影响尼洛替尼的疗效 ， 但可能影响糖患者的依从性 ， 部分合并糖尿病的患者对治疗的信心可能会受到影响 。 因此 ， 对于合并糖尿病的慢粒患者 ， 血液科医生除了与内分泌科医生进行专科合作 ， 对治疗期间的血糖水平和糖尿病药物用量进行监测调整以外 ， 还应该在治疗前和治疗期间与患者进行充分沟通 ， 增强患者对于治疗的依从性和信心 。
可预测、可控制、可管理
——不良反应管理的临床实践
在得知自己的慢性病对慢粒治疗的影响有限 ， 且可监测、可控制 ， 医生也做好了相应的管理策略和应对准备后 ， 李阿姨放心地开始了尼洛替尼的治疗 。
但随着治疗的进行 ， 一个新的忧虑爬上了李阿姨的心头——治疗会不会有什么副作用？会像化疗一样掉头发、吃不下饭吗？药物伤肝吗？需要和化疗的病人一样吃保肝药吗？
对李阿姨所担忧的药物副反应 ， 李慧教授也有着充分的认识 。 在她看来 ， 对药物副反应的患者教育和管理 ， 是TKIs药物治疗慢粒过程中医生疾病管理的重点 。 实际上 ， 相较于其他的TKIs药物 ， 尼洛替尼在药物的安全性上是有着比较大优势的 。 对于尼洛替尼的药物副作用 ， 李慧教授总结了四点认识：
1
皮疹是尼洛替尼用药过程中最常见的副反应之一 。 多在治疗初期发生 ， 但绝大多数为自限性 ， 对症治疗可取得良好效果；
2
尼洛替尼的肌肉骨骼毒性较低 。 与伊马替尼相比 ， 尼洛替尼治疗的患者肌痛发生率相似 ， 但程度明显更轻、发生肌肉痉挛的患者更少 ， 一般通过在治疗中补钙和使用NASIDs药物可使肌痛得到有效缓解；
3
尼洛替尼具有较好的血液学安全性 。 与伊马替尼和达沙替尼相比 ， 尼洛替尼的选择性结合力更强 ， 因此治疗患者发生血小板减少和粒细胞的几率减低 。 对有明显血液学不良反应的患者 ， 可暂停药物2周 ， 根据血液学参数的恢复情况决定下一步是恢复正常剂量还是减量用药 ， 必要时可使用生长因子、补充造血原料；
4
尼洛替尼很少导致药物性肝损害 。 治疗过程中出现肝功能指标波动的情况比较常见 ， 但少见实质性药物性肝损害 。 在众多一二线研究中 ， 尼洛替尼导致的高胆红素多表现为自限性 ， 绝大多数患者无需停药 ， 继续以相同剂量的尼洛替尼治疗可自发降低或恢复至正常范围 。
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不同TKI严重血液学不良事件累积发生率
图源：FachiMM,etal.BrJClinPharmacol.2019Mar25.
由于患者用药过程的副反应和不适感会很大程度上影响患者用药的依从性 ， 临床中不乏因为对副反应的恐惧而自行停药的患者 。 因此 ， 在李慧教授的眼中 ， 在疗程中与患者保持积极沟通 ， 了解患者的用药情况、指标变化和情绪动态 ， 是保证患者依从性和药物疗效的关键 。
选择尼洛替尼的理由
——更少的不良反应 ， 更早更深入地诱导缓解
除了合并慢性病的影响和药物的不良反应外 ， 李阿姨最关心的还是尼洛替尼本身治疗慢粒的效果如何？是不是比其他药物效果更好？
对于李阿姨的疑问 ， 李慧教授选择了用数字说话 ， 为她科普了血液学上判断药物疗效的方法和一些关键数据 。 在诱导早期分子学反应（EMR）的效率上 ， 与一代的TKI药物伊马替尼相比 ， 尼洛替尼提高了24% 。 因此 ， 大部分的慢粒患者通过尼洛替尼一线用药获得更快速的缓解 。 在李慧教授经手的一批慢粒患者中 ， 61%的患者在3个月左右的时间达到了MR4.5——这代表着白血病细胞下降了4.5个对数级 ， 残留肿瘤细胞量不超过0.0032%——这也意味着对于这些患者来说 ， 疾病进展风险得到了控制 ， 在充分评估后可尝试停药 。
特殊人群与特殊时期的用药思考
除了老年慢性病患者外 ， 在临床中也常遇到另一种特殊的患者人群——存在生育需求的年轻患者 。 由于药物对胎儿的潜在影响 ， 此类患者在备孕或备育时往往需要停药 。 这意味着潜在的疾病复发风险 ， 但迄今为止 ， 尼洛替尼在此类患者中的数据给了医生们更加宽松的选择余地 。
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图源：站酷海洛
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