新浪科技综合：又现反转？今日《细胞》再议阿尔茨海默病重要病理蛋白的作用新浪科技综合2020-07-23 10:35:170阅
来源：学术经纬
【新浪科技综合：又现反转？今日《细胞》再议阿尔茨海默病重要病理蛋白的作用新浪科技综合2020-07-23 10:35:170阅】100多年前 ， 当阿洛伊斯·阿尔茨海默医生首次描述大脑中的病变时 ， 他不会想到 ， 直到现在 ， 对于这种以他姓氏命名的疾病 ， 人们还没有搞清楚发病的来龙去脉 。
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图1/4阿洛伊斯·阿尔茨海默医生（图片来源：Public domain）问题集中在一种叫做“淀粉样蛋白沉积”的病理现象上 。 在阿尔茨海默医生的病例描述中 ， 一名年轻的痴呆症患者大脑里就出现了淀粉样蛋白的沉积 。 之后 ， 人们也将其归于阿尔茨海默病的典型病理变化之一 。 然而关于这种病变造成的具体影响 ， 却一直众说纷纭 。
起初 ， 人们认为淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的原因 ， 诸多科学研究也投入到了如何清除这些病变 ， 逆转病情上 。 然而 ， 十多年来 ， 多个临床试验均以失败告终 ， 这也让人们对淀粉样蛋白的具体功能产生了怀疑 。 有一些科学家也提出 ， 它可能只是阿尔茨海默病的一种病理表现 ， 对发病并没有直接的影响 。 相应的 ， 人们把注意力往炎症方向转移 ， 并提出了病毒感染 ， 或是细菌感染的种种假设 。
且不论这些假设是否准确 。 今日在线发表在《细胞》杂志上的一篇论文 ， 指出我们或许不该就此无视淀粉样蛋白沉积 ， 简单认为它只是疾病的产物 。 相反 ， 它依旧可能促进阿尔茨海默病的发病 。
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图2/4研究有助于我们重新认识淀粉样蛋白沉积的作用（图片来源：NIH Image Gallery from Bethesda ，Maryland ，USA / Public domain）在本研究中 ， 研究人员们使用阿尔茨海默病的小鼠模型 ， 在病变的淀粉样蛋白沉积附近 ， 提取了直径为100微米的周边组织 ， 用作转录组的分析 。 有意思的是 ， 他们观察到了这些组织里的一些基因的共同表达网络的变化 。 这些变化主要出现于两种大脑的支持细胞——星形胶质细胞和小胶质细胞里 。 当没有淀粉样蛋白沉积时 ， 就不会出现这种多基因的变化 。
除此之外 ， 科学家们还观察到了另一张基因的共同表达网络 ， 它主要出现于少突胶质细胞中 。 当淀粉样蛋白沉积不严重时 ， 这张网络会被激活 。 而当淀粉样蛋白沉积很严重时 ， 这些变化反而会消失 。
受淀粉样蛋白诱导激活的这些基因 ， 主要参与了补体系统、氧化应激、溶酶体功能、以及炎症代谢等生理过程 。 利用原位测序技术 ， 科学家们在小鼠和人类的大脑切片中 ， 在细胞水平验证了这些观察 。
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图3/4研究图示这些结果清楚地表明 ， 淀粉样蛋白沉积并非简单的“发病结果” ， 而是会引起一系列基因变化 ， 这可能会参与到神经退行性疾病的发病进程之中 。 “淀粉样蛋白沉积可能触发 ， 或者驱动了疾病 。 在大脑中的沉积 ， 可能会启动复杂的多细胞神经退行进程 。 ”本研究的通讯作者之一Bart De Strooper教授说道 。
作者们指出 ， 我们应进一步研究淀粉样蛋白沉积对阿尔茨海默病的影响 。 我们不仅要回答清除这些沉积 ， “是否”有助于逆转细胞病变进程的问题 。 我们也需要回答“何时”进行清除才能有效逆转病情的问题 。 此外 ， 我们还要研究目前针对淀粉样蛋白沉积的抗体 ， 是否能真正逆转相应的基因共同表达网络 。 这也许能够解释 ， 为何过去的临床试验大多以失败告终——要知道 ， 不同的抗体 ， 产生的效果可能截然不同 。
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