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Nature自然科研|抗衰老的秘诀？表观遗传调控或可期待


对抗衰老、延年益寿一直以来都是人类追求的梦想 。 而衰老是一个复杂的生物学过程 ， 涉及不同器官系统的各种变化 ， 这个过程受到多种细胞通路和分子机制的调控 。 那么 ， 是基因决定一切吗？

Nature自然科研|抗衰老的秘诀？表观遗传调控或可期待
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作为表观遗传的一种机制 ， DNA甲基化可以调控基因的表达 ， 而不改变基因序列 。来源：LAGUNA DESIGN / Getty
基因被誉为生命的密码 ， 储存着生命的多种信息 ， 会决定人的许多生命特征 ， 包括是否会得某种疾病 ， 可谓操控着人的生、老、病、死 。 但是现代分子生物学研究发现 ， 在基因序列无变化的情况下 ， 基因表达 ， 也即表型 ， 也会发生改变 ， 并遗传给后代 ， 这就是表观遗传学研究的内容 。 表观遗传的改变可能是随机事件和环境因素共同作用的结果 ， 因此 ， 后天的环境、生活习惯等外在条件也可以影响衰老 。 2017年 ， 南丹麦大学的Shuxia Li等人在《科学报告》（Scientific Reports）上发表的一项研究[1]即利用从老年群体中测得的大样本基因数据 ， 为通过表观遗传调控来干预衰老提供了线索 。
表观遗传的机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等 ， 这些都可以调控基因的表达 。 随着基因组分析技术的发展 ， 表观遗传调控机制的研究越来越多 ， 而最为深入的就是DNA甲基化的相关研究 。 甲基化作为DNA化学修饰的一种形式 ， 相当于给基因做了个标记 ， 以决定基因是否在细胞中发挥作用 ， 而其在衰老过程中的变化及调控尤为受到关注 。 随着年龄的增加 ， 不同基因的甲基化会呈现增加或减少的趋势 ， 所以特定的甲基化图谱被认为可以用来测定衰老的程度 。
在南丹麦大学的这项研究中 ， Qihua Tan和其同事利用在大量的苏格兰老年个体中测得的全基因组DNA甲基化数据 ， 鉴定出了67604个年龄相关的CpG位点 ， 也就是甲基化发生的区域 ， 发现其中的86%会随着年龄的增长发生去甲基化 。 之后 ， 他们在两个独立的丹麦队列中进行了重复研究 ， 发现了5168个与年龄显著相关的CpG ， 其中大部分也是随着年龄的增长发生去甲基化 。 生物通路分析表明 ， 年龄相关的DNA甲基化增加明显参与了细胞信号传导活动 ， 而年龄依赖性的去甲基化与细胞外基质的功能尤其相关 。
这项研究鉴定、验证并表征了与老年群体衰老过程相关的DNA甲基化模式——表现为全基因组低甲基化和局部的高甲基化 ， 并暗示表观遗传修饰广泛参与了衰老过程 。 据此 ， 我们可以通过表观遗传调控来干预衰老过程 。 比如 ， DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶（DNMT）的作用下实现的 ， 而microRNA（miRNA）可以调控细胞中DNMT的表达水平 ， 从而影响全基因组水平的DNA甲基化模式；反之 ， DNA甲基化也会调节miRNA的表达活性 ， 二者之间相互影响 ， 维持着表观遗传调控机制系统的相对稳定 。 miRNA种类繁多 ， 能够调控大量的靶标 ， 可以靶向多个衰老相关的信号通路 。 从这个意义上而言 ， 借由miRNA间接对衰老过程进行干预是有可能实现的 。
【Nature自然科研|抗衰老的秘诀？表观遗传调控或可期待】未来随着基因编辑技术的发展以及研究的不断深入 ， 表观遗传学与衰老之间的关系将得到更加详细的阐释 。 在此基础上 ， 通过表观遗传调控最终达到抗衰老的目的也许将不再是梦想 。


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