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市值|年入七亿，市值千亿，谁家的妖股快来管一管

一款抗癌药能撑起千亿市值吗？昨天的科创板告诉我们：可以 。
2020年7月15日 ， 中国原研药公司君实生物（SH:688180）登陆科创板 ， 当日开盘价为216.00元 ， 涨幅289.19% 。 截至首日收盘 ， 君实生物报151.00元 ， 全天涨幅172.07% ， 市值高达1315.63亿 。
君实之所以令人侧目 ， 不仅在于上市首日涨幅之妖 ， 还在于其盘中一度贴近2000亿元的尖峰市值——这个数字 ， 几乎已经探到A股生物医药龙头股恒瑞医药的腰部（同日市值：5465.42亿） 。
更令人瞠目结舌的是 ， 君实市值虽超千亿 ， 但2019年收入仅7.75亿……凭什么？
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吹起科创板千亿蜃楼
新冠疫情发生以来 ， 医药健康产业迎来前所未有的利好 。
今年上半年 ， A股上半年个股涨幅排名中 ， 前五席均被医药股包揽 ， 其中英科医疗股价累计涨幅超1013% ， 之后是硕世生物、未名医药、奥翔药业和振德医疗 ， 累计涨幅均超200% 。
承载着中国版纳斯达克之梦的科创板 ， 更为这涨势添了一把柴：新股在科创板上市 ， 既不要求保持盈利 ， 也不设登陆当日的涨跌幅度限制 。 因此君实生物上市首日便连中两元——亏损上市、天价涨幅 。
更有意思的是 ， 在君实生物简单的产品结构中 ， 99.9%营收来自旗下获批的唯一一款药物 ， PD-1抗癌药特瑞普利单抗（商品名“拓益”） 。
PD-1抗癌药 ， 是一类采取免疫疗法的癌症新药 ， 也是最早获批走向产业化的抗癌药物之一 ， 因此很早便引发了资本市场的关注和追捧 。
（关于PD-1 ， 我们在文末为您准备了一些友好的科普 ， 请耐心看完哦）
早在2014年 ， 有专家接受《华尔街日报》采访时预测：PD-1/PD-L1在全球的潜在市场规模有350亿美元/年[1] ， 这个数字后来为不少PD-1相关的分析和报道所津津乐道 。
但这可能还低估了它 。 PD-1药物市场规模在后来迅速增长 ， 2019年销售额已经超过230亿美元 ， 其中诞生了百时美施贵宝的欧狄沃（Opdivo ， 下文简称：“O药”）与默沙东的可瑞达（Keytruda ， 下文简称：“K药”）两款明星药物 ， 2019年 ， 二者全球年销量均超70亿美元 。 [2]
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注：君实拓益2019年销售额7.75亿元（约1.1亿美元）图丨医药魔方
“中国癌症疾病谱不同于西方 ， 前四大实体瘤（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）均可用抗PD-1治疗 ， 我们预计中国抗PD-1治疗核心适用人群总计204万人 。 ”国信证券经济研究所2019年发布的《创新药盘点系列报告》指出：
“国内市场抗PD-1产品的合理定价范围应在10-15万元人民币/(人·年) ， 预计国内有效市场空间超过400亿元 ， 医保准入后乐观情形可达100亿美元 。 PD-1将成为中国肿瘤领域的最高标杆 ， 多个国内重磅新药和超级重磅新药 ， 均有望在上市6-7年后达到巅峰销售额 。 ”
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图丨国信证券
据放大灯团队统计 ， 目前通过国内注册审批的PD-1单抗药物一共有六家：国外厂商两家 ， 国内厂商四家 。
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国内获批PD-1单抗药物企业 ， 其中两家国外厂商均已获批大适应症 ， 四家国内厂商均为小适应症 | 放大灯
目前在中国市场的6款药物中 ， 最畅销是K药 。 公开资料显示 ， K药2018年9月获批进入国内市场后 ， 仅一年的销售额就已超20亿元人民币 。 [3]
在不敌外部竞争对手的情况下 ， 君实的直接竞争对象是其它三大国产品牌：信达、恒瑞与百济神州 。
2019年 ， 国内创新药公司接连推出的数个免疫检查点抑制剂 ， 均已在中国上市——
2018年12月 ， 抗PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益；上海君实生物）上市 ， 用于治疗常规全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者 。
信迪利单抗（达伯舒；信达/礼来）在2018年年底获批 ， 于2019年2月上市 ， 其适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL） 。
2019年5月末 ， 江苏恒瑞的抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）获批上市 。 卡瑞利珠单抗适应症是作为接受过二线全身化疗的复发/难治性cHL患者的三线治疗；
2019年12月 ， 百济神州的人源化抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗（百泽安）获批用于同一适应症 。 [4]
然而 ， 尽管君实的特瑞普利单抗获批上市比信达早了一周 ， 但后续销售上这款药的实力并不敌信达和恒瑞 。
2019年和2020年第一季度 ， PD-1单抗为君实生物带来的收入分别为7.75亿元和1.72亿元 ， 信达生物则为10.16亿元和4亿元 ， [5]恒瑞方面并没有公布卡瑞利珠单抗的单独营收 ， 但业内估计其销售额过10亿元 。 [6]
造成差距的原因之一是君实的单抗药属于“独苗产品” ， 且对应的市场规模十分有限；另外 ， 2019年11月信达生物的达伯舒已进入医保目录 ， 价格降幅超过60% ， 但君实的PD-1产品则未能进入 。 [7]
脆弱的神话
在招股书中 ， 君实提到 ， 其已上市的PD-1抑制剂特瑞普利获批适应证为黑色素瘤 。
但一个尴尬的事实是 ， 在中国 ， 黑色素瘤每年新发病例约2万人[8]；国际上 ， 该病存在巨大的东西方差异：国际指南中主要涉及的皮肤黑色素瘤多发于西方诸国 ， 而我国病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤为主 。 2019年 ， 北京大学肿瘤医院教授郭军曾在美国临床肿瘤协会年会（ASCO）黑色素瘤专场上表示 ， 对于黏膜黑色素瘤 ， 尚看不出PD-1抑制剂较之化疗有显著优势 。 [9]
也就是说 ， 如果拘泥于单一癌种 ， 特瑞普利并不能给君实的市值带来更多上升空间 。
因此 ， 君实也在为自家唯一产品申请更多适应症 ， 包括在中国更主流的癌种：非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌和乳腺癌 。
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君实抗癌药特瑞普利单抗（即拓益）的适应症 。 丨君实官网
更多适应症有望加深君实的护城河 。 然而 ， 与CAR-T并称免疫疗法的“两架马车”、素以广谱低毒著称的PD-1抑制剂 ， 盛名之下 ， 自身的局限也日渐暴露 。
PD-1抑制剂的决定性优势在其长效 。
2019年4月的美国癌症研究协会（AACR）年会上 ， Julie Brahmer等研究者发表了名为“超级曲线”（Magacurve）的大规模肺癌免疫治疗长期生存汇总分析结果 。 经统计 ， O药的四项大型临床研究中 ， 664名患者的整体4年生存率达到了14% ， 较之历史数据的4%~5%和化疗组的5%高了近两倍 。 [10]
但PD-1抑制剂抗癌药并没有那么完美 。
首先是有效率 。 据报道 ， 对多数癌种 ， 未经拣选的晚期病人单用PD-1抑制剂的有效率只有10%~30% ， 远不如许多靶向药 。 [11]提升有效率的希望最终往往被寄托在成本高昂的联合治疗上 ， 大大加重了患者负担 。
其次 ， 市场规模也是个问题 。 对某些小适应症 ， 如经典型霍奇金淋巴瘤 ， PD-1抑制剂的有效率倒是出奇的高 ， 一跃突破60%——遗憾的是 ， 在淋巴瘤家族中 ， 非霍奇金淋巴瘤占到了80%~90% ， 而据《2019年淋巴瘤患者生存状况白皮书》 ， 霍奇金亚型在我国的发病率只有0.32/10万 ， 在国际上也是典型的罕见病 。 [12]
另外 ， 相对传统化疗 ， PD-1抑制剂毒、副作用低的优势在靶向治疗、免疫治疗提供的众多新选项中也算不上鹤立鸡群 。 更有甚者 ， 对免疫检查点抑制剂可能诱发自身免疫病的担忧正在与日俱增 。 2019年5月 ， 享誉世界的O药在日本临床实践中爆出严重副作用 ， 引起脑垂体炎计11例 ， 其中1例患者不治身亡 。 [13]
只靠特瑞普利单抗 ， 远远无法支撑君实上千亿的市值 。
新故事并不性感
君实需要新故事 ， 比如新冠肺炎——2020年 ， 君实也参与了新冠疫苗研发大战 ， 不过更像是“敲边鼓” 。
立项上 ， 君实就晚于礼来和再生元：君实3月20日才宣布与中科院微生物所合作开发中和抗体（JS016） ， 然而两天前 ， 再生元就已经宣布 ， 找到了两种有效的抗体用于开发鸡尾酒疗法 ， 而礼来则比再生元还要早上5天 。
6月7日 ， Ⅰ期临床获批的君实因国内疫情好转 ， 遇到受试者不足的问题 。 本轮招募持续了一个多月 ， 临床试验进度严重滞后 。 这期间 ， 礼来完成了Ⅰ期临床 ， 再生元甚至宣布Ⅲ期启动 。 [14]不仅如此 ， 新加坡Tychan和阿斯利康与君实的差距也在缩短 ， 随时可能赶超 。
如果说君实生物在中和抗体进度上还有理由自我开脱 ， 那君实投资的另一家公司——斯微生物面临越来越多的质疑就尴尬了 。
在1月28日 ， 斯微生物便宣布研发新冠病毒的mRNA疫苗 ， 这几乎是国内最早一批宣布开发疫苗的国内生物医药公司 。
然而小半年时间过去了 ， 斯微生物mRNA疫苗依然卡在临床申报阶段[15] ， 而进度最快的两款mRNA疫苗——辉瑞、BioNTech共同研发的BNT162b1和Moderna的mRNA-1273 ， 已经在为Ⅲ期临床进行准备 。 [16][17]
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三家公司的mRNA疫苗研发管线 | 放大灯制图
失去了速度优势 ， 君实的价值还应再打折扣 ， 但饱受疫情折磨的股民已经失去对“疫苗股”的判断力 。
事实上 ， “传染病疫苗股”本身就是一个高风险概念股 。
科兴生物就是一个反面教材——科兴生物曾投入研发SARS疫苗 ， 但因为疫情突然消失 ， 使得科兴生物Ⅱ期临床试验被迫中断 ， 更不用说经济损失 。
2020年1月疫情爆发 ， 没人知道新冠病毒会不会发生与SARS同样的事 。 为了避免重蹈科兴生物覆辙 ， 自然会有公司会盘算着“空手套白狼”：先宣布研发疫苗炒高股价（或者估值） ， 再等疫情自然结束 ， 停止“研发”退场 。
疫苗公司都深谙其中道理 ， 即使是葛兰素史克、默沙东、赛诺菲和辉瑞 ， 这四大疫苗巨头也不约而同地把业务重心放在了新药上 ， 疫苗业务的占比不足四分之一 。 [18]
疫苗巨头尚且如此 ， 评价君实的指标 ， 更不可能会是一两款新冠疫苗 。 从君实的研发管线来看 ， 有多款在研药物都可能成为支撑君实股价的白衣武士 。
除了PD-1抗癌药特瑞普利单抗 ， 君实生物共有21款在研产品 ， 其中13项是自主研发的原创新药 ， 8项与合作伙伴共同开发 。 这当中 ， 君实生物的修美乐类似药UBP 1211已完成临床试验、向国家药品监督管理局提交新药申请（NDA）并获受理 。
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君实生物新药研发进展 ， 滚动查看丨君实生物招股书
尽管进展迅速 ， 但其同类药物、全球“药王”修美乐（阿达木单抗注射液）已于去年纳入医保 ， 药价最高降幅超过83% ， 再经医保报销后 ， 患者实际支出每月不到一千元[19] ， 这个市场能给君实留下多少空间需要打个问号 。
修美乐有着“药王”的称号 ， 从2012年开始 ， 修美乐就一直雄踞全球处方药销售额的榜首 ， 超出第二名销售额一倍以上 。 目前 ， 修美乐在华获批的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病以及多关节型幼年特发性关节炎 。 [20]
除了这款进入申请流程的新药外 ， 君实的其它多项产品仍处于早期临床前研究阶段 ， 需持续投入较大规模的研发费用 ， 后续业绩如何也未可知 。
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图丨君实生物招股书
耐人寻味的是 ， 若以上市当天最高价计算 ， 君实上市首日市值其实已蒸发近601亿元人民币 。
那么 ， 明天呢？
延伸阅读：PD-1为什么这么红？
目前为止 ， 癌症的药物治疗史经受了三次浪潮的洗礼 。
对癌细胞扩散、转移的早期研究 ， 让物理切除结合了放疗和化疗两种“杀敌一千 ， 自损八百”的经典手段；本世纪 ， 癌细胞基因突变的突破终于照亮了靶向治疗的可能；而最近的“第三波”瞄准的是癌细胞的免疫逃逸机制 ， 结果催生了以抗PD-1免疫制剂为代表的免疫疗法 。
人体不是好欺负的 。 原本正常细胞一旦“堕落”癌变 ， 就理应被免疫系统遍体通缉、全身海捕 。 奈何道高一尺魔高一丈 ， 癌细胞自有一套瞒天过海的手段 ， 在各路免疫机制的追杀围猎下“萌混过关” 。 这种逍遥法外的通天本领就是所谓的“免疫逃逸”（immune evasion） 。
举个例子 。 即使是一旦发现抗原即就地格杀的T细胞 ， 为了避免误伤无辜 ， 也不得不想方设法辨认谁是“自己人” 。 为此 ， 每个上岗的T细胞都随身佩带着若干件用来验明抗原“正身”的设备——程序性死亡受体-1（PD-1）就是其中之一 。
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PD-1抑制剂原理 。 图丨国信证券
一旦正常细胞被盯上 ， 它们就急忙向T细胞表面的PD-1出示“良民证”配体 ， 消除误会 。 PD-1查了证 ， 会及时限制T细胞的活性 ， 阻止它“杀良冒功” 。 除了T细胞杀伤机制 ， 其他免疫环节也各自留有类似的保险式设计 。 这些能随机应变、调节免疫激活程度的“机构”有个名目 ， 叫做“免疫检查点”（immune checkpoint） 。
上有政策 ， 下有对策 。 这厢T细胞“查证” ， 那厢癌细胞就办了“假证” 。 例如针对PD-1的程序性死亡受体-配体1（PD-L1） ， 也能诱导PD-1把T细胞关进“小黑屋” ， 这就给了癌细胞金蝉脱壳的机会 。
1992年 ， 詹姆斯·艾利森与华人科学家陈列平分别发现了免疫检查点蛋白CTLA-4 ， 奏响了癌症免疫疗法的序曲 。 20世纪的最后几个月间 ， 陈列平与日本京都大学免疫学家本庶佑又各自独立发现了PD-1 。
机制漏洞找到了 ， 亡羊补牢也就不是什么难事 。 办法无非两个：要么取缔“假证” ， 要么干脆不查 。 由是衍生出的两条抗癌路径中 ， PD-1抑制剂的思路就是抢在癌细胞前面阻断T细胞对“假证”的识别 ， 相当于取消了“查证”的环节；PD-L1抑制剂则反其道而行之 ， 抢在T细胞前面收缴“假证” 。
2013年12月19日 ， 美国《科学》杂志公布2013年度十大科学突破评选结果 ， 癌症免疫疗法力压CRISPR ， 高居榜首 。 [21]五年后 ， 本庶佑与艾利森平分了2018年份的诺贝尔生理学或医学奖 。 [22]
人类抗癌史翻开了新的一页 ， 癌症免疫疗法产业化的号角也随之吹响 ， 靶向抗体、溶瘤病毒、癌症疫苗等纷纷横空出世 。
如果说生物医药是永远的“朝阳行业” ， 癌症治疗则永远是那缕最刺目的光 。 根据2019年国家癌症中心报告：2015年中国恶性肿瘤发病约392.9万人 ， 死亡约233.8万人；日均确诊患癌人数过万 ， 平均每分钟就有7.5人确诊；近十余年 ， 恶性肿瘤发病率和死亡率各自以每年3.9％和2.5％的增幅稳步上升 。 [23]以多种恶性实体瘤和部分血液瘤作为适应症的PD-1抑制剂 ， 自诞生之日起就成了中国药企垂涎的目标 。
References：
[1] With Novartis-Glaxo Deal, Further Consolidation in Cancer Space Expected
[2] 全球10大热门靶点新药销售概况：PD-1/PD-L1市场规模超230亿美元
[3] 君实、信达两家国产PD-1单抗入医保的大猜想
[4]Haslam, A., Prasad, V. Estimation of the percentage of US patients withcancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitorimmunotherapy drugs. JAMA Netw Open 2019, 2(5): e192535.
[5] 5年3次上市融资超70亿， “吸金王”君实生物成色如何
[6] 君实科创板IPO、信达进医保 三大PD-1下一步拼什么？
[7] 科创板上市、“烧钱”研发忙不停 ， 君实生物何时盈利？
[8] 中国黑色素瘤每年新发病例约2万人 以肢端和粘膜亚型为主
[9] 郭军教授专访：Leading Tumor黑色素瘤 ， 中国研究赶超国际快车
[10] 超级曲线 ， 免疫疗法带来的长期生存！
[11] 关于PD-1使用的十大问题（下）
[12] 活动报道|《2019淋巴瘤患者生存状况白皮书》发布会
[13] 解药|PD-1抗癌药增补严重副作用 已有1人死亡
[14] 弯道超车Moderna ， 辉瑞与BioNTech新冠病毒疫苗II期人体临床研究取得重大进展
[15] 斯微生物研发管线
[16] BioNTech's Pipeline
[17] Moderna's Pipeline
[18] 很遗憾 ， 你们期待的新冠肺炎疫苗可能没那么快
[19] 每月自付不到1000元！Humira进医保
[20] “修美乐”7年长跑进国家医保 创新药研发迎政策红利
[21] 《科学》公布2013年十大科学突破
[22] 2018年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖、化学奖揭晓
【市值|年入七亿，市值千亿，谁家的妖股快来管一管】[23] 国家癌症中心：2018年全国最新癌症报告


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