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胃肠道间质瘤|汪明教授：胃肠间质瘤后线治疗TKI药物解读

导语：日前 ， NCCN指南和CSCO 指南相继更新了胃肠间质瘤的部分 。 其间四线治疗从无到有 ， 后线治疗的动态值得关注 。
百字文摘
晚期胃肠间质瘤（GIST）以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗为主 ， 现有的GIST治疗药物以伊马替尼为代表 ， 普遍采用ATP结合区策略 ， 抑制酪氨酸激酶的致癌活化 。 Avapritinib 和Ripretinib是两个最新出现的KIT/PDGFRA抑制剂 ， 此外还有Pazopanib等较早的TKI药物有试验用于GIST的后线治疗并被NCCN指南收录用于特定条件下 。 上述药物的作用机制不尽相同 ， 其中Ripretinib是专门针对关键激酶设计的 ， 具有独特的双重作用机制的TKI ， 广谱抑制各种原发及继发KIT和PDGFRA突变；Avapritinib对于PDGFRA基因原发耐药突变具有强效抑制作用；Pazopanib等则是多种酪氨酸激酶的抑制剂 。 目前 ， Avapritinib 和Ripretinib相继获得美国FDA批准上市 ， 其中Avapritinib获准用于PDGFRA18外显子突变（包含D842V原发耐药突变）晚期GIST的治疗 ， Ripretinib则获准成为首个晚期GIST四线及以上的标准治疗 。 日前 ， Ripretinib已成为NCCN指南和CSCO指南四线治疗优先推荐 。 我们期待这些药物早日进入中国 ， 造福中国患者 。
汪明
上海交通大学附属仁济医院 胃肠外科
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会委员 ， 中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书 ， 中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员 ， 中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员 ， 上海市胃肠间质瘤诊疗协作组秘书 ， 德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者 。
后线GIST ， 发生多重耐药后的治疗 ， 挑战重重
超过80%的GIST患者可以从伊马替尼单药治疗中获益 ， 但有一半左右的患者最终会对伊马替尼耐药 。 舒尼替尼和瑞戈非尼相继于2008年和2017年在我国获批用于伊马替尼耐药后的GIST治疗 。 这两个药物虽然有效地延长了晚期GIST的生存 ， 但药物不良反应不容忽视 。 此外 ， 随着一线药物治疗的失败 ， 后线药物取得的疾病控制时间显著缩短；一、二、三线治疗均失败后 ， 后续治疗极其艰难[1,2] 。
研究发现 ， 晚期GIST ， 尤其是接受TKI治疗后的疾病进展 ， 常伴随多种继发突变 ， 但临床上由于较难获取组织标本而可能错过明确继发突变的机会 。 因此 ， GIST后线治疗不仅需要强效 ， 更需要广谱的治疗药物去挽救患者的生命 。 优秀的后线药物应显著延长患者的生存时间 ， 良好的安全性易于患者管理 ， 才能真正开启GIST全程管理的大门 。
两种不同的激酶抑制策略 ， Ripretinib独辟蹊径
伊马替尼耐药后的患者 ， 90%是源于KIT过度激活 ， 此时的KIT激酶过度激活主要由继发性KIT突变引起 。 因此 ， 如果后续TKI类药物能够继续有效抑制KIT激酶活化 ， 就有望克服耐药 。 目前针对KIT激酶的TKI类药物 ， 作用机制可以分为以下两类 。
第一 ， 通过与ATP结合区竞争性结合阻断ATP结合 ， 抑制KIT激酶活化 。 这类药物属于竞争性ATP结合抑制剂 ， 包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和avapritinib（图1） 。 当KIT激酶发生继发性突变后 ， TKI与ATP结合区能否有效结合 ， 决定了其能否克服耐药 。 当TKI不能与ATP结合区结合 ， 则ATP能够继续与ATP结合区结合 ， 使得活化环与开关口袋结合 ， 激活下游信号通路 ， 促进肿瘤细胞增殖 。 临床研究提示 ， 舒尼替尼和瑞戈非尼对各种KIT继发突变的敏感性相对有限 ， 只对部分耐药位点有效（图2）[3] 。
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图1 传统TKI通过与ATP结合位点结合发挥作用
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图2. 舒尼替尼和瑞戈非尼仅对部分继发性突变有效
第二 ， 直接作用于开关口袋和活化环 。 Ripretinib是一种设计为靶向KIT开关口袋的新型TKI ， 与其他TKI类药物不同 ， Ripretinib可以直接靶向KIT蛋白开关口袋 ， 从而阻断活化环与开关口袋相互作用 ， 使其可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶的不同突变形式（图3） 。 体外研究显示Ripretinib可高效抑制包括多种继发性耐药突变和难治性原发性突变在内各种KIT/PDGFRA突变（图4 ， 图5） 。
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图3. Ripretinib占据KIT蛋白开关口袋 ， 阻断信号传导
图4. 不同靶向药物在细胞水平针对原发突变抑制能力比较
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图5 不同靶向药物在细胞水平针对继发突变抑制能力比较
从基础到临床 ， 临床研究结果与药物作用机制相呼应
体外研究证实了Ripretinib作为双重作用机制的TKI所具有的良好临床应用前景, 后续的临床研究结果也证实了Ripretinib在四线及以上GIST治疗中的确切疗效 。 INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究[5] 。 患者按2:1随机分配接受Ripretinib或安慰剂治疗 。 主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS） 。 主要终点分析显示 ， 与安慰剂相比 ， 接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85% ， 中位PFS为6.3个月 ， 而安慰剂组为1.0个月（HR=0.15 ， 95% CI 0.09~0.25；P[6] 。 值得指出的是 ， 安慰剂组有66%的患者交叉到Ripretinib组 ， 接受安慰剂治疗的患者在疾病进展后跨组接受Ripretinib较未跨组的患者也有总生存期（OS）获益 ， 中位OS分别为11.6个月和1.8个月 ， 提示尽早接受Ripretinib治疗能带来更多的生存获益 。
与Ripretinib不同 ， Avapritinib是精准的新型竞争性ATP结合抑制剂 ，其已经被FDA批准用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST 。 一项Avapritinib对比瑞戈非尼三线治疗晚期GIST的开放、随机对照的Ⅲ期研究（VOYAGER研究）以PFS为主要终点 ，结果Avapritinib在PFS上未显示出显著优势 ， 对比瑞戈非尼组 ， 中位PFS分别4.2个月vs 5.6个月 。 然而客观缓解率（ORR）分析显示 ， Avapritinib所致的肿瘤退缩显著 ， Avapritinib组患者有17%的肿瘤缓解率 ， 高于已上市的二三线TKI药物 。 但由于关键临床试验未达到设计终点 ， 未能获得FDA批准用于后线治疗 ， 非常遗憾 。
其他一些TKI药物如Pazopanib等多酪氨酸激酶靶点的药物则仅有1、2期较小样本的数据 ， Pazopanib由于疗效有限 ， 其研究入组在中期分析后关闭 ， 最终PFS仅1.6个月 。 同时研究也显示个别非KIT/PDGFRA通路的病人有效可能同样得益于其多个激酶抑制机制 。
表1列出目前用于晚期GIST后线治疗的部分药物的临床研究疗效对比 。
表1. 后线GIST治疗药物临床研究疗效对比
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* 来源于I期数据 ， NA 未报道
TKI治疗的安全性和耐受性也值得关注
高效低毒一直是临床用药的追求 ， 但现有的二、三线治疗TKI药物的不良反应发生率也较高 ， 频繁导致药物减量和/或停止应用 ， 影响了治疗的顺利进行及治疗效果 。 INVICTUS研究安全性分析显示 ， 在研究中 ， Ripretinib组的治疗相关不良事件（TRAE）多为1~2级 ， 3或4级治疗相关不良事件发生率低 ， 导致药物减量和治疗终止的治疗相关不良事件发生率也很低 ， 常见的TRAEs主要包括脱发、乏力、恶心、腹痛和便秘等 。 数据表明 ， Ripretinib与已获批的其他TKI相比 ， 不良反应发生率更低 ， 耐受性更好（表2） 。
表2. 已获批TKI的不良反应和耐受性对比（非同一研究）
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#舒尼替尼和Ripretinib仅指疲乏 ， 不包括虚弱 ， *在瑞戈非尼、Avapritinib和Ripretinib中指食欲下降比例.+Avapritinib中指味觉障碍和丧失.NA 未报道
小结：期待向更前线进军 ， 早日造福患者
自 KIT和PDGFRα基因突变被发现以后 ，GIST患者治疗模式发生了巨大变革 。 随着 GIST 患者对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等 TKI 显示出耐药 ， 寻找耐药的原因、机制 ， 研发新的替代药物成为研究者关注的问题 。 既往在发生多药耐药以后 ， 患者的后续治疗是非常困难的 ， 如果仅作用于单一的治疗靶点 ， 再次获得疗效的几率将大大地降低 ， 新药Ripretinib采取的是新的激酶抑制策略 ， 这种不同于其他药物的双重作用机制 ， 可以很好地克服多种机制引起的继发耐药 ， 从而发挥更长的抑制GIST的生长作用[4] ， 在KIT和PDGFRα突变的 GIST 中显示出广泛的抑制作用 。 新药Avapritinib 对于包括D842V原发耐药突变在内的PDGFRA突变显示出良好的疗效 ， 成为这类晚期GIST治疗的优先选择 ， 其在其他突变型晚期GIST后线治疗中的地位尚有待探索 。 根据最新版NCCN指南和CSCO指南 ， Ripretinib优先推荐用于三线治疗失败的晚期GIST 。 Ripretinib对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的研究目前正在开展 ， 中国也参与了该项研究 ， 期待这一研究能够取得预期的结果 。 不管何种药物 ， 我们都期待早日进入中国 ， 造福中国患者 。
参考资料：
1.Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. Small Bowel Adenocarcinoma, Version 1.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2019; 17(9): 1109-33.
2.沈琳, 曹晖, 秦叔逵, et al. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版). 肿瘤综合治疗电子杂志 2018; 4(01): 31-43.
3. Serrano C, Mari o-Enríquez A, Derrick L Tao , et al. Complementary Activity of Tyrosine Kinase Inhibitors Against Secondary Kit Mutations in Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumours. Br J Cancer. 2019 Mar,120(6):612-620.
4. Smith BD, Kaufman MD, Lu WP, et al. Ripretinib (DCC-2618) is a switch control kinase inhibitor of a broad spectrum of oncogenic and drug-resistant KIT and PDGFRA variants. Cancer cell, 2019, 35(5): 738-751. e9.
5. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies. 2019 ESMO, LBA87.
6. Blay JY, Serrano C , Heinrich MC, et al. Ripretinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (INVICTUS): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol, 2020 Jun 5;S1470-2045(20)30168-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6.
【胃肠道间质瘤|汪明教授：胃肠间质瘤后线治疗TKI药物解读】7. Joseph CP, Abaricia SN, Angellis MA, et al. Avapritinib for the treatment of GIST: analysis of efficiency, safety, and patient management strategies at the recommended phase 2 dose (abstract no. 3258000 and poster). In: Connective Tissue Oncology Society annual meeting. 2019.


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