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疫苗|新冠确诊单日最高超23万 各国疫苗“十八路诸侯讨董卓”

2020已过半 ， 但全球疫情的蔓延速度仍未减缓 ， 仅7月12日一天 ， 就有超23万新增确诊病例 ， 为疫情开始以来的最大增幅 。
疫苗|新冠确诊单日最高超23万 各国疫苗“十八路诸侯讨董卓”
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全球疫情持续发酵 ， 各国科学家都在抓紧研究更高效、完善的检测、治疗、防控手段 。 自新冠疫情爆发以来 ， 全世界就在进行疫苗研发的竞赛 。 在世卫组织（WHO）7月7日公布的候选疫苗名单中 ， 一共有160种在研疫苗 ， 其中21种已经进入临床试验阶段（中国有9种） ， 另外139种处于临床前阶段 。
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【疫苗|新冠确诊单日最高超23万 各国疫苗“十八路诸侯讨董卓”】各种疫苗技术优劣评比
如尹哥前面文章介绍 ， 目前疫苗的研发的技术路径基本可分为5条 ， 包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组基因工程疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗（mRNA、DNA） 。 五种技术各有优劣 ， 见效快的安全性不一定好 ， 持续作用长的成本又高 。
疫苗|新冠确诊单日最高超23万 各国疫苗“十八路诸侯讨董卓”
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灭活疫苗
从“微生物学之父”路易·巴斯德发明的灭活疫苗以来 ， 疫苗的研究已经走过100多个年头 ， 积累了一定技术 。 灭活疫苗是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒 ， 然后将其灭活 ， 使之没有毒性 ， 但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体 ， 使免疫细胞记住病毒的模样 。
目前中国生物/武汉所、中国生物/北京所、科兴生物的灭活疫苗进展都不错 。 中国生物开发的候选COVID-19疫苗是全球首个进入第三阶段人体临床试验的灭活疫苗 ， 并于6月23日宣布在阿拉伯联合酋长国(UAE)开始试验 。 7月4日 ， 巴西卫生监督局也同意使用由科兴研发的新冠疫苗开展临床试验 。
灭活疫苗的优点是制备方法简单快速 ， 安全性比较高 ， 它是应对急性疾病传播通常采用的手段 。 灭活疫苗很常见 ， 我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗 。 但灭活疫苗也有缺点 ， 如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等 ， 而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应（ADE） ， 使病毒感染加重 ， 这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应 。
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减毒活疫苗
减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后 ， 发生变异 ， 毒性减弱 ， 但仍保留其免疫原性的疫苗 。 减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗 ， 我们平时常见的减毒活疫苗有：乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗等 。 但减毒活疫苗的缺点是：研发过程漫长 。
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基因工程重组蛋白疫苗
基因工程重组蛋白疫苗是指通过基因工程的方式在工程细胞内表达纯化病原体抗原蛋白 ， 然后制备成疫苗 。 相当于不生产完整病毒 ， 而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙” ， 将其交给人体的免疫系统认识 。 我国已掌握了大规模生产高质量和高纯度疫苗蛋白的技术 ， 这是一条可以大规模快速生产疫苗的技术路线 。 智飞生物与中国科学院微生物研究所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）目前正在开展1期临床试验 。
基因工程重组蛋白疫苗的优点是：安全、高效、可规模化生产 。 这条路线有成功先例 ， 比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗 。 其缺点是需要找到一个好的表达系统 ， 这很困难 。 它的抗原性受到所选用表达系统的影响 ， 因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择 。
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病毒载体疫苗
进展最快的要数军科院陈薇院士/康希诺 ， 以及牛津大学/阿斯利康分别合作的腺病毒载体疫苗 。 目前牛津大学/阿斯利康的疫苗已进入临床3期 ， 康希诺正与多国沟通 ， 准备启动临床3期试验 。 病毒载体疫苗以复制缺陷的病毒为载体 ， 装入基因工程制备的抗原蛋白或抗原的基因 ， 制成病毒载体疫苗 。 其优点是：安全、高效、引发的不良反应少 。 其缺点是需要考虑如何克服“预存免疫” 。 也就是说 ， 疫苗的安全性高 ， 但有效性可能不足 。
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核酸疫苗
包括mRNA疫苗和DNA疫苗 。 核酸疫苗是最新的疫苗技术 ， 源于近几十年发展起来的基因治疗领域 。 最先启动临床试验的就是美国莫德纳（Moderna）公司的mRNA疫苗 ， 另外 ， BioNTech/辉瑞/复星的mRNA疫苗进展也基本同步 。
核酸疫苗是将抗原蛋白对应的DNA或mRNA序列直接引入被接种者的细胞 ， 通过被接种者细胞自身的转录系统转录并翻译成抗原蛋白 ， 从而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答 ， 获得相应的免疫保护 。 通俗的说 ， 相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统 。 其优点是研制时不需要合成蛋白质或病毒 ， 流程简单 ， 安全性相对比较高 。 核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术 ， 目前全球还没有核酸疫苗上市 。 然而 ， 由于这种疫苗的技术太新了 ， 还没有成功先例 。 从产业角度看 ， 虽然其生产工艺本身并不复杂 ， 但全球多数国家该领域基础比较薄弱 ， 尚未形成稳定可控的大规模生产供应链 。 所以其缺点是无成功先例 ， 多数国家无法大规模生产 ， 可能因价格较贵而难以普及到低收入国家 。
以上这五种疫苗中 ， 前三类是较为传统的疫苗技术 ， 而后两类为新型疫苗 。 据科技部、国家卫健委最近的通报 ， 中国科研攻关团队按照以上5条技术路线 ， 共布局了12项疫苗研发任务 。
从研发和生产的速度角度看：新型疫苗快于传统疫苗 。 本次新冠疫苗研发竞赛中 ， 跑在最前列的是mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗 。 mRNA疫苗的生产方式为体外转录（无细胞酶反应）合成 。 相比传统鸡胚疫苗（灭活疫苗和减毒活疫苗）和需要细菌或细胞培养扩增的DNA疫苗和病毒载体疫苗 ， mRNA疫苗的研发和生产的成本更低 ， 生产速度更快 。 要知道 ， 2009年的H1N1流感全球大流行 ， 从病毒基因序列上传到灭活疫苗进入临床试验用了89天 。 而今年的新冠大流行 ， mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗仅用64天和67天就进入临床试验 ， 时间缩短了近1/3 。
目前 ， 几个国际疫苗大厂均加速推进重组载体新冠疫苗研发 ， 在临床I期阶段就提前投资布局大规模生产工艺开发和生产储备 ， 面临着要承担疫苗开发失败造成的巨大投资损失 。 阿斯利康的大猩猩腺病毒载体 ， 强生的人腺病毒载体 ， 黙沙东的mVSV载体 ， 还有其他公司开发的豆病毒载体和新城疫病毒载体新冠疫苗 ， 所有的病毒载体技术都用上了 。 新冠疫情可能造成了一场载体疫苗和灭活疫苗的大比武 。
疫苗研发难在哪？
新冠肺炎疫苗的研发 ， 面临着很多困难和障碍 。
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难点一：认识新敌人
新冠病毒是继SARS和MERS之后 ， 第3种导致人类大规模感染的冠状病毒 。 要打败一个新敌人 ， 首先要认识和了解它 ， 或它的同类 。 但遗憾的是 ， 迄今尚无针对某种冠状病毒的疫苗和药物研发出来 ， SARS和MERS都没有特效药物和成功上市的疫苗 。 相对于其他病毒而言 ， 我们对新冠病毒的生物学特征、感染过程、致病性 ， 以及人体对它产生的免疫应答仍然知之甚少 。 对新冠病毒的深入了解 ， 还需花费我们很多时间 。
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难点二：敌人会变身
新冠病毒是一种高度糖基化的RNA病毒 ， 这意味着它容易变身 ， 导致疫苗失效 。 糖基化是一种广泛存在、结构复杂多变的蛋白质翻译后修饰 ， 在细胞和机体内发挥着重要功能 。 病毒糖基化后就相当于用了“易容术”伪装 ， 人体注射疫苗后产生的抗体不一定能够准确识别出体内病毒 ， 也就起不到预防作用了 。 艾滋病毒的糖基化位点是流感病毒的3倍至6倍 ， 这也是艾滋疫苗研发迟迟无法成功的主要原因之一 。 而最新研究显示 ， 新冠病毒是高度糖基化的球形颗粒 ， 有着庞大的结构 ， 至少有66个糖基化位点！新冠病毒的糖基化位点至少是艾滋病毒的2倍 ， 这也意味着疫苗研发工作异常艰难 。
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难点三：武器反伤己
新冠疫苗是人类应对病毒的武器 ， 但ADE效应有可能让这个武器反过来加深对人类的伤害 。 ADE是指 ， 当机体遭遇病原体感染时 ， 原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞 ， 某些病毒在特异性抗体协助下复制或感染能力还会显著增强 ， 引发更严重的病理损伤 。 ADE效应成为登革热疫苗数十年艰辛研发历程中的主要障碍之一 。 科学家们曾在SARS疫苗研发的灵长类动物实验中发现了ADE作用 。 鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制 ， 新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险 。
疫苗作为用于健康人的特殊产品 ， 对疫情防控至关重要 。 在后疫情时代 ， 更需要加快推进已有的多种技术路线疫苗研发 ， 同时密切跟踪国外研发进展 ， 加强合作 ， 争取早日推动疫苗的临床试验和上市使用 ， 并且为有可能出现的常态化防控工作做好周全准备 。
参考材料：
1.新冠疫苗临床进展-7月 。 https://zhuanlan.zhihu.com/p/151355455?utm_source=wechat_session&utm_medium=social&utm_oi=26707062947840&from=timeline&s_s_i=8OCVvIimrt9yRlEgGuc%2F9ViMBVGvATCvBvhSN6FlqBw%3D&s_r=0
2. 新冠疫苗：全景式科普为您解惑 。 http://www.xinhuanet.com/politics/2020-05/12/c_1125971482.htm
3. 新冠疫苗赛道上百家争鸣 ， 谁将率先过线？https://www.drugtimes.cn/2020/07/07/340e96ccf9/
4. 上半年至少6个国产新冠疫苗进入临床试验 ， 还有更多正在研发 。 https://www.sohu.com/a/406516300_260616


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