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奥希替尼|【统计微课堂 第二期】梁斐教授从统计学角度解读 ADAURA研究

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上口头报道了ADAURA研究的初步结果 ， 引起了大家的广泛关注 。 ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验 。 该试验招募了682例发生EGFR基因突变的IB期、II期、IIIA期的非小细胞肺癌患者 ， 这些患者的肿瘤被完全切除并且接受或没接受辅助化疗 ， 然后接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗 。早在今年4月份 ， 由于突出的疗效 ， 研究就宣布接受独立数据监察委员会(IDMC)的建议 ， 提前揭盲 。 本期特邀复旦大学附属中山医院生物统计室梁斐教授 ， 对ADAURA研究 ， 从终点考量、无病生存期（DFS）结果解读、总生存（OS）预测三个方面 ， 进行统计学角度的全面解析 。
梁斐教授专访
奥希替尼|【统计微课堂 第二期】梁斐教授从统计学角度解读 ADAURA研究
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梁斐
统计师
复旦附属中山医院 生物统计室 统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者或通讯作者在JCO, JNCI, Annals of Oncology, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过100
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
主要研究方向：临床试验设计及统计 ， 临床研究方法学
ADAURA研究设计的终点考量
一般来说 ， OS是评价肿瘤药物临床获益的金标准 ， 但DFS因其在个体水平（即DFS的延长可以预测OS的延长）及研究水平[即DFS的风险比（HR）结果可以预测OS的HR结果]与OS具有较强的相关性 ， 所以通常被作为一个很好的替代研究终点 。 另外 ， 需强调的是 ， OS受到后线治疗的影响较大 ， 而且 ， 对于可切除NSCLC患者来说 ， 其OS多超过5年 ， 如果以OS作为主要研究终点 ， 整个研究的观察时间可能要超过10年 ， 且所需的样本量大大增加 。 所以 ， 综合考虑 ， ADAURA研究中选择了DFS作为研究的主要研究终点 。
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ADAURA研究的DFS结果解读
ADAURA研究的DFS及HR结果均非常突出 ， 两组的DFS曲线自一开始就明显分开 。 在肿瘤完全切除的II/IIIA期NSCLC患者中 ， HR（95%CI）为0.17（0.12 ， 0.23） ， 在IB/II/IIIA的人群中 ， HR（95%CI）同样达到了0.21（0.16,0.28） ， 这在同类型肺癌的III期临床实验中是没有出现过的 。 与采用吉非替尼的ADJUVANT研究相比 ， ADAURA研究的K-M曲线分得更开 ， 没有在后期出现几乎相交的情况 ， 奥希替尼的疗效并没有随着时间延长而出现减小的趋势 。 这就意味着 ， 奥希替尼不仅仅延迟了复发的发生 ， 更减少了复发的发生率 ， 使得更多患者可能达到临床的治愈 。 不仅如此 ， 研究的亚组分析结果显示 ， 各个亚组都有明显的获益 ， 包括那些既往接受或未接受过辅助化疗的患者 ， 亚裔/非亚裔人群 ， 以及19del/L858R人群 。
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我们看到 ， ADAURA研究的K-M曲线在36个月附近出现了明显的下降 ， 这种现象并非意味着奥希替尼在远期疗效有所下降 ， 而是因为在这个时间点附近 ， 真正随访到的患者人数（No. at risk）较少 ， 因此K-M曲线的形态受到个别患者的状态影响非常大 。 这种情况随着随访时间的延长 ， 在某个时间点的No. at risk人数增加后 ， 下降的幅度就会大大减小 ， 曲线也会变得平滑 。 目前奥希替尼组数据成熟度只有11% ， 距离观察到成熟且稳定的中位DFS还需要很长时间 ， 通过一些常用的换算公式来预估奥希替尼的中位DFS约为120个月（HR换算法）、111个月（DFS率换算法） ， 以上结果都需要满足指数分布的前提 ， 而且基于现有随访数据 ， 需要谨慎解读 。 预计中位DFS在80-120个月之间 ， 但是观察到稳定的中位DFS可能要再等3-5年 。
ADAURA研究OS的预测
【奥希替尼|【统计微课堂 第二期】梁斐教授从统计学角度解读 ADAURA研究】目前 ， ADAURA研究仅公布了极早期的OS结果 ， 但数据成熟度仅为5% ， 事件发生率太低 ， 参考意义不大 。 如果想要根据中位DFS估算OS情况 ， 看DFS获益能否转化为OS获益 ， 关键取决于以下两个方面：1.DFS获益是否足够大；2. 两组后续治疗的疗效差异 。 假设两组后线治疗均为50个月 ， 由于先前根据不同的方法 ， 中位DFS的估计值为120个月和111个月 ， 即使保守估计 ， 奥希替尼组中位DFS达到80个月 ， HR值为0.54 ， 目前的样本量仍然足以看到统计学差异 。 考虑到奥希替尼的辅助治疗可能会使更多的人达到临床治愈的效果 ， 因此后线治疗的差异 ， 需要比目前预测的DFS差异更大 ， 才能抵消DFS的优势 ， 而对于临床治愈的患者来说 ， 本身接受后续治疗的可能性就很小 ， 没有机会来产生更大的后续治疗的差异 。 换句话说 ， DFS的获益 ， 几乎可以完全转化为OS的净获益 。 因此ADAURA研究极有可能观察到具有统计学差异的OS结果 ， 但是等待OS结果成熟可能需要更长的时间（8~10年） 。


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