医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力 | 医麦猛爆料
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2020年7月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日 ， 总部位于美国马萨诸塞州纳蒂克的AffyImmune Therapeutics在美国癌症研究协会年会（AACR）上的三场演讲中披露了其专有的CAR-T细胞项目的新进展 。
其中一项报告中 ， AffyImmune报道了公司针对局部和诱导型细胞因子释放的新型CAR-T设计 。 该公司在另外两项报告中展示了一种亲和力下调的CAR-T细胞设计方法 ， 该方法可维持强大的肿瘤细胞杀伤力 ， 同时降低毒性 。
目前 ， 该公司利用其专有的技术 ， 开发了一款靶向ICAM-1（该蛋白在晚期甲状腺癌中过度表达）的低亲和力的CAR-T细胞疗法 ， 正处于1期临床阶段 ， 用于治疗针对复发性或难治性甲状腺癌 。
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新型CAR-T疗法优势 CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤中显示出巨大的抗肿瘤反应 ， 但将这种疗法应用于实体瘤却存在多种挑战和困扰 ， 其中包括免疫抑制性肿瘤环境中T细胞浸润能力受损、脱靶效应、细胞活化扩增能力低等问题；另外还会对正常细胞组织进行靶向攻击 ， 产生细胞毒性反应 。
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▲CAR-T细胞疗法
为了提高渗透率并减轻毒性 ， AffyImmune开发了具有选择性靶向和低亲和力的CAR-T细胞 ， 这种新型CAR-T细胞主要表现为以下三点优势：
（1）高度定位的诱导型白细胞介素12（IL-12）的释放 ， 增强CAR-T细胞针对实体瘤的活性
研究证明 ， IL-12的分泌在体内和体外均可诱导促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α的表达 ， 通过该机制局部释放诱导型IL-12可以克服敌对的肿瘤微环境 ， 并增强抗肿瘤免疫反应 。 与缺乏诱导型IL-12表达的CAR-T细胞相比 ， 诱导型IL-12 CAR-T细胞表现出对皮下和腹膜肿瘤更强效的消除 。
（2）通过亲和力调节减轻CAR-T疗法的细胞毒性 多癌生物标志物上皮细胞粘附分子（EpCAM）通常在多种癌中过表达 ， 包括结肠癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌；这使EpCAM对靶向治疗极具吸引力 。
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▲左：低亲和力的CAR-T细胞；右：高亲和力的CAR-T细胞 迄今为止 ， 虽然大多数CAR-T细胞疗法都采用了对其靶标具有非常高亲和力的EpCAM的CAR-T细胞 。 但越来越多的证据表明 ， 由于多种原因 ， 这可能不是最有效的方法 。 高亲和力的CARs虽然能够杀死高EpCAM表达的肿瘤细胞 ， 但同时还将结合正常组织上较低水平表达的靶标 ， 进而破坏正常组织功能 ， 产生细胞毒性；并且也可能因长时间激活而耗尽 。
为了选择性靶向EpCAM高表达的肿瘤细胞 ， AffyImmune开发了亲和力低的EpCAM CAR-T细胞 。 研究证明 ， 较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞不仅可以保证人类细胞组织的正常功能 ， 同时还可以有效地杀死EpCAM高表达的肿瘤细胞 。 此外 ， 转录谱分析表明较低亲和力的CAR-T变体更不容易被耗尽 。
（3）低亲和力CAR-T细胞有效消除EpCAM表达的实体瘤 演讲稿还提到 ， 在腹膜内胃癌模型、原位胰腺肿瘤模型和PDX模型中 ， 使用较低亲和力的EpCAM CAR-T细胞可以有效获得的体内抗肿瘤活性 。 作者得出的结论是 ， 该技术能够“根除各种难以治疗的实体瘤 ， 而不会引发严重的与治疗相关的毒性” ， 这表明微调方法有望成为CAR-T细胞治疗具有挑战性的实体瘤类型的一种窗口策略 。
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