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减肥|Nature：减肥前后身体发生哪些变化？

肥胖可引起心血管疾病、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和癌症等 。 一直以来 ， 减肥的有效手段之一就是通过限制热量的饮食干预 ， 通常还可改进机体的血糖控制 。 最新研究表明 ， 低热量的饮食干预可以缓解T2D ， 并且可加强常规初级保健的功效 。 然而 ， 减重除了降低脂肪含量外 ， 还会对脂肪组织的功能产生影响 。 近日 ， Nature杂志发表一篇名为“Integrative phenotyping of glycemic responders upon clinical weight loss using multi-omics”的文章 ， 通过多组学分析研究了减重对机体各方面产生的影响 。
减肥|Nature：减肥前后身体发生哪些变化？
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01
参与者的表型及特征
【减肥|Nature：减肥前后身体发生哪些变化？】研究纳入375名超重、非糖尿病的参与者（平均年龄42岁 ， 女性占66％） 。 首先对这些参与者进行了减肥干预 ， 接下来仅对体重减轻>8％的受试者中进行为期6个月的体重维持干预 。
通过参与者在低碳水化合物饮食（LCD）期间的血浆脂质成分变化和血糖改善情况 ， 研究将受试者分为两组（有反应者或无反应者） 。 以往的研究表明脂质可以作为体重和血糖改善的替代指标 ， 但其目的不是研究潜在的生理学和分子差异 。 而在此次研究中 ， 对这两组进行了更全面的组学表征分析 ， 利用了其他DiOGenes组学数据集的优势 ， 包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学概况分析 ， 研究从脂质特征方面进行了更深入的研究 。
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DiOGenes临床干预和组学分析的流程图
先前对临床和生理参数的分析表明 ， 在体重和胰岛素敏感性方面 ， 这两组参与者在基线时具有可比性 。 饮食干预后 ， 两组均实现了显着的体重减轻（初始体重> 8％） 。 然而 ， 反应者组的体重减轻明显更高（平均体重减轻2％ ， 体重减轻改善95％CI（0.97 ， 2.34） ， 双向t检验p = 2.58e-6） 。 同一组还显示出胰岛素敏感性的显着改善（HOMA-IR指数的平均值变化：-0.92 ， 95％CI（-1.17 ， -0.66） ， p = 4.3e-11） 。 无反应者未表现出明显的胰岛素敏感性改善（95％CI时为-0.25 ， （-0.64 ， 0.14） ， p = 0.21；图1D） 。
02
脂质组学表征特点
脂质信号主要由甘油三酯（TAG）组成 ， 这与总甘油三酯水平的结果一致 ， 后者结果表明反应者的基线水平明显高于非反应者（p = 3.3e-6） ， 并且在LCD响应期间显着下调 ， 干预期间未显示任何明显变化 。 研究在男性和女性之间发现的效果一致 ， 反应者在LCD期间和维持体重时基线水平更高 ， 下调更强 。
03
转录组学的表征特点
为了进一步研究脂肪组织在反应者和非反应者之间差异的作用 ， 研究使用了LCD期间差异表达的350个基因的RNAseq数据 ， 这些数据都与减重的临床结果相关 。 研究发现 ， 两组在LCD期间有15个基因具有不同的进化表现 。 但是由于基因的数量较少且不足以进行途径分析 ， 因此研究将FDR截止值放宽至10％ ， 并使用了68个基因进行分析 ， 最终在与PPAR和瘦素信号传导有关的途径中发现大量富集（FDR
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基线BMI和Matsuda的箱线图 ， 以及LCD期间的变化
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内脏脂肪和组织特异性胰岛素抵抗指数的表征特点
为了进一步研究脂肪组织的作用和贡献 ， 研究使用BMI、腰围、总甘油三酸酯和HDL作为脂肪组织功能障碍的替代标志物 ， 计算了内脏脂肪指数（VAI） 。 尽管各组在中心肥胖方面（按体重和BMI进行评估）的基线特征具有可比性 ， 但其内脏脂肪指数（VAI）明显不同 ， 应答者的基线指数明显更高（p = 9.39e-5） 。 对VAI的纵向分析表明 ， 反应者在LCD期间可显着减少内脏脂肪 ， 并且能够维持这种减少 。 相反 ， 无反应者在LCD和维持体重时内脏脂肪含量均未显示任何显着变化 。
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干预期间内脏脂肪、组织特异性IR指数 ， 游离脂肪酸和酮体的演变
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酮体的变化
代谢组学分析显示 ， 在基线以及干预期间反应者和非反应者之间血浆酮体（包括AcAc和βHB）的水平存在显着差异 ， 其在男性和女性中具有一致的作用 。 具体而言 ， 反应者在LCD期间的基线水平明显较低 ， 而酮体的增加较高 ， 在LCD终止时产生的水平更高 。 在维持体重期间 ， 两组均显示酮体减少 ， 但在研究终止时两组均具有可比较的水平 。
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讨论
这项研究旨在通过多组学和生化途径建模的组合 ， 深入了解区分这两组参与者的潜在机制和生理变化 。 结果表明 ， 体重干预后不仅TAG的总水平增加 ， 而且脂肪酸生物合成也发生改变 。 该研究表明 ， 与正常胰岛素血症的肥胖受试者相比 ， 高胰岛素血症的肥胖受试者会刺激DNL通路 ， 并且血液中的TAG浓度较高 ， 可能会加剧胰岛素抵抗 。
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