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科技日报|肿瘤内细菌来路不明 是“敌”是“友”更说不清

肿瘤内细菌来路不明 是“敌”是“友”更说不清
本报采访人员 赵汉斌
早在100多年前 ， 科学家就已经在肿瘤内检测出细菌 。 近日 ， 以色列科学家又在1500多份肿瘤样本中发现细菌的存在 。 这些菌群是从哪里来的？会促进癌症的发生发展吗？调控这些菌群是否有助于治好癌症？
人体细胞内有原癌基因和抑癌基因 ， 当这两种基因在一些条件下变异后 ， 会导致癌症的发生 。 但癌细胞缘何会任性增殖 ， 是否有更复杂的原因 ， 人们一直在探索 。
以色列魏茨曼科学研究所的一支科研团队近日在《科学》杂志发表论文称 ， 他们发现人类肿瘤内存在许多细菌 。 更令人感到神奇的是 ， 这些细菌看似具有肿瘤特异性——不同的肿瘤样本 ， 细菌的种类也有区分 。
无独有偶 ， 有国内外学者此间也分别在《自然》《细胞》旗下的iScience以及欧洲微生物学会联合会《微生物生态学》发表了相关内容的论文 ， 让人们开始逐渐了解肿瘤里微生物组的更多秘密 。
百年前已检测出肿瘤细菌 但系统研究刚刚起步
此次魏茨曼科学研究所的研究人员分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常见的7种实体肿瘤 ， 样本数超过了1500份 。 分析结果确认 ， 大部分的样本里都含有细菌 。 令人惊讶的是 ， 这些细菌大多数都位于细胞内 ， 包括癌细胞和免疫细胞 。
研究团队还指出 ， 早在100多年前 ， 科学家就在人类的肿瘤里检测出了细菌 ， 但一些人认为 ， 这表明细菌在肿瘤的微环境里可能具有局部的作用；另一些人则指出 ， 这些细菌的含量都非常低 ， 很难确认它们真的来自肿瘤样本 ， 还是来自外部的污染 。
“虽说100多年前人们已在肿瘤里检测出了细菌 ， 但真正系统深入地研究还不到十年 ， 是非常新的一个领域 。 ”中科院昆明动物研究所(以下简称昆明动物所)计算生物与医学生态学学科负责人马占山研究员 ， 曾担任人类微生物菌群研究计划主要科学家 。 他认为 ， 早期菌群研究技术、癌症动物模型技术、人体样本采集技术、数据分析技术等还不够成熟 ， 限制了肿瘤菌群的研究 。
马占山介绍 ， 目前 ， 研究癌症菌群的方法主要分为两种 ， 一种用荧光标记法来追踪特定的微生物物种 ， 另一种是16S rRNA测序技术——细菌的系统分类研究中最有用的和最常用的分子钟 。 这些技术都是100年前所没有的 。 此外 ， 最重要的是理念创新不够 。 现今“医学生态学”可以看作是医学微生物学、计算生物学、理论生态学和医学研究的交叉领域 。 2010年在昆明动物所建立的“计算生物学与医学生态学”学科组 ， 是世界上首家以新医学生态理念为研究重心的实验室 ， 正致力于搭建人类菌群“医学生态学”理论的框架 。
昆明动物所肿瘤生物学学科组负责人陈策实研究员也认为 ， 已知某些细菌和病毒是促癌的 ， 例如幽门螺杆菌被认为是胃癌的元凶之一 ， 具核梭杆菌促进结直肠癌的发生与发展 。 但是很多实体瘤细菌数量少、存在各种细菌混杂的异质性；厌氧条件下生长缓慢、难培养 ， 以及难以确定是否由取样污染造成 ， 也是研究难的重要原因 。
魏茨曼科学研究所科学家采用聚合酶链式反应扩增16S rRNA ， 免疫组化检测细菌表面成分 ， 免疫荧光杂交检测16S rRNA ， 以及细菌体外培养、代谢标记等多种方法 ， 发现大部分肿瘤 ， 尤其是乳腺癌和免疫细胞存在胞內细菌 ， 这些细菌和肿瘤类型、病人吸烟与否以及对免疫治疗的反应有相关性 。
新研究的突破在于发现不同肿瘤菌群的组成、多样性、代谢通路均不相同 ， 显示这些不同可用于肿瘤的诊断甚至分型 。
瘤内微环境组成复杂 或与肿瘤耐药性息息相关
新研究认为 ， 全世界超过16%的癌症由传染性病原体引起 ， 每种肿瘤的微生物组各不相同 。 可人体瘤内微环境怎样？这些微生物组有哪些特点？微生物组是否参与或影响肿瘤的发生、发展？
陈策实向科技日报采访人员表示 ， 人体瘤内微环境一般有缺氧、高压、酸性的特点 。 瘤内细菌往往诱发炎症和免疫反应 ， 细菌的毒素也可能诱发癌变 ， 活细菌的代谢功能可以改变肿瘤细胞微环境 。
“瘤内微环境主要由恶性细胞和遗传上稳定的基质细胞组成 ， 其中基质细胞包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞 ， 以及它们生成的细胞外基质 。 现在想必还应该加入微生物细胞 。 ”马占山认为 ， 其特点是不同肿瘤具有不同的微生物种类 ， 比如结肠癌中占主导的是拟杆菌和厚壁菌 ， 胰腺癌中占主导的是变形菌 ， 不同肿瘤中的微生物比值也不同 。 除组成不同外 ， 不同肿瘤的菌群代谢通路也不同 。 例如 ， 骨瘤细菌中富集了羟脯氨酸降解通路 ， 肺癌细菌中富集了降解香烟中化学物质的通路 。 甚至不同亚型肿瘤内的细菌代谢通路也是有差别的 。
“瘤内微生物可通过诱导免疫抑制从而促进肿瘤形成；这些微生物还可代谢肿瘤化疗药物 ， 或与肿瘤耐药性息息相关 。 ”马占山举例说 ， 有研究显示 ， 与正常肺组织相比 ， 肺的鳞状细胞癌组织中不但有较高的细菌多样性 ， 并且还富集着一种特殊的细菌 。 这种细菌与TP53基因的突变密切相关 ， 此基因的突变 ， 可导致上皮功能损伤 。
【科技日报|肿瘤内细菌来路不明 是“敌”是“友”更说不清】肿瘤内细菌从何而来 还有待深入研究
调控微生物组是否能预防和治疗肿瘤？陈策实说：“通过饮食、抗生素药物等控制细菌是可行的 。 但目前认为抗生素很难进入癌细胞杀死这些细菌 ， 研究显示肠道微生物控制可以影响肿瘤免疫治疗 ， 深入研究实体瘤细菌也许会给肿瘤治疗带来新的途径 。 ”
从理论上讲 ， 若想调控微生物组 ， 首先要明确这些异常的微生物从何而来 ， 它们到底是从其他地方扩散而来的 ， 还是正常菌群失调导致的 。 “因此瘤内微生物可能促进癌症发生发展 ， 但是这些细菌是病因还是结果 ， 可能是巨噬细胞等免疫细胞从其他部位携带到肿瘤部位 ， 还是肿瘤血管渗漏导致血液中的细菌感染肿瘤部位？这些问题目前没法下结论 。 ”陈策实说 。
在健康人体内 ， 肠道、口腔、肺、生殖道、皮肤等都存在大量共生菌 ， 尤其是肠道 。 当病理因素导致肠道渗透性增强 ， 肠道内的微生物就会趁机进入肝脏和肠系淋巴 ， 若肝脏和肠系淋巴免疫失调 ， 微生物就会扩散进周身循环系统 ， 从而侵入其他器官 。 此外 ， 当机体稳态失衡时 ， 共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖 。 只有先把异常微生物的来源切断 ， 才有可能彻底控制 。 “但这一点 ， 目前仍在探索阶段 。 ”马占山强调 ， 调控微生物环境可消除微生物对免疫系统的破坏作用 ， 减缓恶性细胞突变 ， 延长化疗药物药效 ， 提高愈后等 。 这些研究探索 ， 最早是在对艾滋病病毒和猿猴免疫缺损病毒感染治疗研究中获得的 。
“但是需要注意的是 ， 目前研究连这些肿瘤组织菌群中哪些是‘敌’、哪些是‘友’都不太清楚 ， 所以这些探索仅仅才起步 。 ”马占山强调说 。
瘤内细菌与癌细胞和免疫细胞之间的相互作用 ， 还有诸多有待突破的关键问题 ， 比如瘤内微生物与癌细胞突变、启动癌细胞转移扩散等方面的关系 ， 瘤内微生物参与哪些免疫反应等 。 此外 ， 瘤内细菌的多样性、功能、起源和作用机制都有待阐明 ， 它们在癌症诊断和治疗方面的价值等 ， 仍待深度挖掘 。


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