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哮喘如何识别哮喘相关微生物？——微生物组与哮喘关联研究的新策略

哮喘如何识别哮喘相关微生物？——微生物组与哮喘关联研究的新策略
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背    景
越来越多的证据表明 ， 哮喘的发展与室内环境中的微生物群落有关 。 一方面生命早期的病毒和细菌感染会诱导哮喘 ， 如一项前瞻性出生队列研究（PASTURE）发现厨房和主要生活区的霉菌问题会增加儿童早期喘息的风险 。 另一方面“卫生假说”认为 ， 在儿童生命早期缺乏微生物接触 ， 会抑制免疫系统的正常发育 ， 增加过敏性疾病发生的可能性 。
但由于微生物组数据具有多维性且时空变化大 ， 因此想要准确识别对哮喘具保护性或危险性的微生物仍面临挑战 。 当前的标准是在哮喘与微生物群落组成或细胞成分（例如内毒素或微生物挥发性有机化合物）数量之间进行关联分析 。 但与传统的非微生物学评估（例如吸烟 ， 湿度和霉）相比 ， 采用这种研究方法得到的结果与哮喘的关联性较弱且并不一致 。
有一篇发表于2019年11月变态反应和临床免疫学杂志（JACI）的论著 ， Karvonen等人[1]提出了一种识别哮喘相关微生物的新策略 。 然而 ， 这一策略能否准确诠释微生物与哮喘的关联？可否减少先前关联研究所产生的异质结果？对此Fu Xi等人在JACI上发表了通讯 。
02
Karvonen等人[1]的研究
方 法
研究人群来自出生于芬兰中东部的儿童 ， 其中214例来自PASTURE出生队列研究 ， 另外228例为未经选择的儿童（图1） 。 在受试对象2月龄时 ， 收集其起居室内的灰尘样本 。 灰尘微生物群用细菌16S核糖体RNA基因的测序结果表征 。 对儿童哮喘情况随访直至10.5岁 。
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图1  试验设计与入组方案
曾患哮喘（Ever Asthma）定义为首次父母报告的医生诊断哮喘和（或）再次诊断为哮喘性（或阻塞性）支气管炎 。
现患哮喘（Current Asthma）定义同曾患哮喘 ， 但在10.5岁随访时的前12个月内有使用哮喘药物和（或）报告喘息症状 。
细菌丰度为每个样本中不同分类单位的数量 。
Shannon多样性指数为每个样本中分类的丰富度和均匀度 。
主要结果
在这442名儿童中 ， 有394名（89.1%）具灰尘样本微生物群的数据 ， 373名（94.6%）具有足够的数据来评估10.5岁时的哮喘患病情况和相关协变量信息 。 到10.5岁时 ， 有69名（18.5%）儿童曾患哮喘 ， 29名（7.8%）儿童现患哮喘 。
1.哮喘患儿家中的细菌丰度和Shannon多样性指数低于非哮喘患儿（图2） 。 对混杂因素进行校整后 ， 细菌丰度与哮喘呈负相关（P = 0.03 ， 表1） ， Shannon多样性指数符合趋势(P = 0.12 ， 表1) 。
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图2 哮喘患儿家庭（灰色）和非哮喘患儿家庭（白色）中细菌丰度（A）和Shannon多样性指数（B）的箱形图
表1细菌丰度、Shannon多样性指数、PCoA1和PCoA2得分与哮喘的相关性
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PCoA1和PCoA2分别表示基于加权UniFrac距离的主坐标分析的第一轴和第二轴得分
2. 基于加权UniFrac距离的主坐标分析结果显示 ， 哮喘患儿家中的微生物群组成与非哮喘患儿家中的显著不同（P = 0.02 ， 图3） 。 前2个主坐标轴得分（PCoA1和PCoA2）与哮喘呈负相关（表1） 。
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图3  不同哮喘状态的PCoA1和PCoA2得分散点图
3.在灰尘样本中检测到的658个细菌属中 ， 其中139个的平均相对丰度大于0.1% ， 41个细菌属的相对丰度与PCoA1或PCoA2得分相关（r＞∣0.4∣） 。 乳球菌属是哮喘的危险因素（P = 0.01 ， aOR = 1.36） 。 有12个细菌属的相对丰度与较低的哮喘风险相关（P＜0.1 ， 图4） ， 但并不相互独立 。 这12个相关细菌属的总相对丰度有显著的哮喘保护作用 ， 很大程度解释了微生物丰度与哮喘之间的关系 。


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