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科学新发现：“燃脂”分子线粒体解偶联剂让你不用节食就能减肥

肥胖症影响了美国40％以上的成年人和13％的全球人口 。 而且肥胖还会伴随多种其他相互关联的疾病 ， 包括心血管疾病 ， 糖尿病和脂肪肝 ， 这使得肥胖症成为最难治、最关键的疾病之一 。
弗兰林生命科学研究所和弗吉尼亚药物发现技术中心的化学教授韦伯斯特·桑托斯（WebsterSantos）说：“肥胖症是美国最大的健康问题 。 但是 ， 人们很难通过节食来减肥 ， 因为这很难坚持下去 。 因此 ， 采用药理学方法、也就是通过药物来帮助减肥是一个很重要的策略 ， 这是对整个社会都有益的 。 ”
桑托斯和他的同事们最近发现了一种名为BAM15的线粒体解偶联剂 ， 它可以在不影响食物摄入量、肌肉质量和体温的情况下 ， 显著减少小鼠体内的脂肪含量 。 此外 ， 该分子还能显著减轻肥胖小鼠体内的胰岛素抵抗、氧化应激和炎症 ， 由此发挥多重有益作用 。
这项研究最近发表于国际权威期刊《NatureCommunications自然通讯》上 ， 有望为肥胖、糖尿病 ， 尤其是以肝脏炎症和脂肪堆积为特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进一步治疗和预防提供有效的临床治疗候选药物 。
线粒体通常被称为细胞的动力中心 ， 它们负责产生ATP ， 为细胞供应能量 ， 由此帮助我们的身体正常运转 。
为了制造ATP ， 需要燃烧营养成分、并在线粒体内建立质子动力（PMF） 。 PMF由质子梯度产生 ， 在质子梯度中 ， 内膜外部的质子浓度较高 ， 基质或内膜内部的空间中的质子浓度较低 。 每当质子穿过被嵌入膜中的称为ATP合酶的酶时 ， 细胞就会生成ATP 。 因此 ， 糖、脂肪、蛋白质等营养成分氧化或燃烧与ATP合成密切相关 。 因此 ， 降低PMF的任何物质都有可能增加营养成分的燃烧或消耗 。
科学新发现：“燃脂”分子线粒体解偶联剂让你不用节食就能减肥
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研究团队负责人桑托斯说：线粒体解偶联剂是进入线粒体的小分子 ， 可以帮助细胞更多地消耗营养成分 。 它们有效地改变了细胞内的新陈代谢 ， 使我们无需进行任何运动即可燃烧更多的卡路里 。
线粒体解偶联剂的主要作用是通过不依赖于ATP合酶的机制将质子转运到基质中（将PMF甩掉） 。 在这种情况下 ， 如果要重新建立PMF梯度 ， 那就必须耗费能量将质子从线粒体基质中泵出 ， 如此一来线粒体就必须消耗更多的营养成分来提供能量 。
研究人员知道这些分子可以改变细胞的新陈代谢 ， 因此希望确保该药物能够在达到预期目标的同时 ， 保证安全、无毒副作用 。 通过一系列小鼠研究 ， 研究人员发现BAM15即使在高剂量时也没有毒性 ， 也不会影响大脑的饱腹感 ， 因此并不会影响食物摄入量 。
过去 ， 许多减脂药物的主要作用机制是增加饱腹感、抑制食物摄入 。 但其结果就会造成患者在停药时就会进食更多、体重显著反弹 。 在BAM15小鼠研究中发现 ， 服用BAM15的小鼠虽然体重明显减轻 ， 然而饮食量与对照组没有显著差异 。
线粒体解偶联剂的另一个可能的副作用是体温升高 。 研究人员使用直肠探针测量了喂食BAM15的小鼠的体温 ， 他们发现体温与对照组相比并没有显著变化 。
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桑托斯实验室的第二个目标是将BAM15减脂治疗策略从肥胖症治疗扩展到防治非酒精性脂肪肝（NASH） 。 实验室已在NASH的动物模型中使用了线粒体解偶联剂 ， 这些药物目前已被证明在小鼠NASH模型中存在显著疗效 。
科学新发现：“燃脂”分子线粒体解偶联剂让你不用节食就能减肥
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与桑托斯一起开展这部分工作的是KyleHoehn（霍恩） ， 他是弗吉尼亚大学的药理学助理教授 ， 也是澳大利亚新南威尔士大学的生物技术和生物分子科学副教授 。 Hoehn是一位代谢生理学专家 ， 负责进行动物研究 。 桑托斯和霍恩已经合作了几年 ， 甚至还共同创立了一家生物技术公司ContinuumBiosciences 。
ContinuumBiosciences由桑托斯和霍恩在2017年共同创立 ， 这些有前途的能够防治NASH的化合物就出自该公司 ， 并已获得了VirginiaTech的专利 。 该公司希望将线粒体解偶联剂用于肥胖症和NASH 。
此外 ， 这些分子还具有独特的抗氧化作用 ， 可以最大程度地减少人体中活性氧的积累 ， 由此减轻氧化应激 ， 最终起到抑制神经变性和延缓衰老的作用 。
桑托斯说：神经衰老与阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等诸多神经系统疾病相关 。 因此 ， 所有这些与活性氧诱导神经元衰老相关的疾病都可以从线粒体解偶联剂中受益 。
参考文献：
StephanieJ.Alexopoulos,Sing-YoungChen,AmandaE.Brandon,JosephM.Salamoun,FrancesL.Byrne,ChristopherJ.Garcia,MartinaBeretta,EllenM.Olzomer,DivyaP.Shah,AshleighM.Philp,StefanR.Hargett,RobertT.Lawrence,BrendanLee,JamesSligar,PascalCarrive,SimonP.Tucker,AndrewPhilp,CarolinLackner,NigelTurner,GregoryJ.Cooney,WebsterL.Santos,KyleL.Hoehn.MitochondrialuncouplerBAM15reversesdiet-inducedobesityandinsulinresistanceinmice.NatureCommunications,2020;11(1)DOI:10.1038/s41467-020-16298-2
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