全球首款特异性RET抑制剂获批上市，RET突变肿瘤治疗迈入新时代
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2020年5月8日 ， 礼来制药的Retevmo?（曾用名：LOXO-292 ， 通用名：Selpercatinib）在美国获得FDA批准上市 ， 批准的适应症包括转移性RET融合阳性非小细胞肺癌、晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌和晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌 。
这款闻名业界的网红药物在拥挤的RET靶点赛道中脱颖而出 ， 成为全球首款获批的特异性RET抑制剂 ， 给RET突变的肿瘤患者带来了生命的曙光 。
近日 ， 吉林省肿瘤医院程颖教授接受了癌度专访 ， 对Retevmo?获批上市的意义、疗效与安全性优势进行了深入解读 ， 并以CO-PI的身份分享了该药在中国临床研究的开展情况 。
程颖教授
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二级教授 ， 博士研究生导师 ， 博士后工作站导师 ， 享受国务院特殊津贴 ， 卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
【全球首款特异性RET抑制剂获批上市，RET突变肿瘤治疗迈入新时代】吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
关于NSCLC治疗与基因检测
癌度：近期RET基因阳性NSCLC中有什么较大的治疗突破？包括治疗手段上的突破和治疗线数上的突破 ， 请您详细谈一谈？
程颖教授：RET基因与肿瘤关系密切 ， 其下游信号通路激活后 ， 可以促进肿瘤细胞的生长和迁移 ， 其变异形式包括基因融合和激活性点突变 。 RET基因融合在肺癌中的发生概率较低 ， NSCLC中仅1%~2%的患者出现 ， 并且常见于年轻、少吸烟或不吸烟的低分化肺腺癌患者 。 而RET融合阳性的肺癌患者化疗和免疫治疗效果也不理想 ， 既往的一些小分子多靶点药物 ， 如舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等对RET靶向性不高 ， 通常会发生脱靶 ， 导致的其他靶点抑制相关的严重毒性 ， 疗效有限 ， 直至pralsetinib（BLU-667）和selpercatinib（LOXO-292）等药物的出现才给RET突变的患者带来了生命的曙光 。
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基于LIBRETTO-001研究结果 ， 美国FDA于2020年5月8日加速批准礼来公司旗下selpercatinib（LOXO-292）上市 ， 治疗RET融合阳性的NSCLC、甲状腺癌、RET突变的甲状腺髓样癌这三种癌症 ， 同时也写入了2020年V4版NSCLCNCCN指南中 ， 2020年CSCONSCLC指南也引用了该研究结果 。 除此之外 ， 其他几种选择性RET抑制剂 ， 包括BOS172738 ， TPX-0046和TAS0953/HM06也处于早期研发阶段 。 未来可以在联合其他基因治疗协同抗肿瘤和RET抑制剂的耐药机制等方面进行进一步探索 ， 此外 ， 未来针对RET基因变异会相继出现更多的药物 ， 且在多线治疗 ， 不区分瘤种等方面进行尝试 ， 可以说非常值得期待 。
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癌度：RET基因阳性的检测方法有哪些？您推荐什么样的检测方法？很多患者往往只选择去做EGFR、ALK等常见基因突变的检测 ， 对此您有何看法？
程颖教授：目前尚无公认的RET标准检测手段 ， 临床上常用检测手段主要有PCR和下一代测序（NGS） ， PCR适合检测已有融合和突变类型 ， 而NGS技术具有高通量的测序平台 ， 可以检测出未知的融合和突变类型 ， 具有更大的潜力 。 目前的检测主要还是基于组织学类型标本比较准确 。
对我们的晚期肺癌患者而言 ， 通常会通过气管镜或穿刺活检等方法取得病理 ， 获得的组织标本非常有限 ， 如果只做一个或几个基因的检测就可能会浪费时间和组织标本 ， 并且一些罕见靶点突变的患者就可能会失去靶向药物的治疗机会 ， 所以在患者经济状况允许的情况下 ， 我会建议患者优先选择做多个基因的套餐（panel） ， 但需要优先考虑检测所包含的基因一定要有相应的、指南推荐的药物可用 ， 并且 ， 前线TKI治疗失败的患者 ， 所检测的panel还应该包括所有可能的耐药机制 。 此外 ， RET融合基因检测试剂盒已经获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准 ， 对那些已经检测发现EGFR/ALK/ROS1检测全阴性的肺腺癌患者 ， 进行一些包括RET基因在内的相对罕见位点的检测 ， 也可以给部分患者带来新的治疗选择 。
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关于LOXO-292与中国临床研究
癌度：据了解 ， Selpercatinib（LOXO-292）已经获得FDA批准上市 ， 请您谈一谈该药上市的积极意义？
程颖教授：RET变异和癌症发生的关系早在1985年就已经清楚 ， 但开发RET高特异性的靶向药技术难度很大 ， 很多公司都没有成功 ， 长期以来 ， 市面上缺乏特异性的RET靶向药 ， 携带RET基因变异的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药 ， 不仅疗效欠佳 ， 而且副作用大 。 Selpercatinib是一种高选择性的RET抑制剂 ， 因其在LIBRETTO-001研究中对于RET融合的NSCLC中显示出良好的疗效和安全性、耐受性 ， 在2018年获得FDA授予的突破性疗法资格 ， 进入FDA快速审批通道 ， 目前已经被FDA加速批准上市 。 这对于RET基因变异的癌症患者来说 ， 无疑是一场“及时雨” ， 可以说是RET变异肿瘤治疗的里程碑 ， 也是精准治疗模式的又一利好 。
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癌度：请您介绍一下Selpercatinib（LOXO-292）有哪些独特机制和潜力？在疗效与安全性方面有哪些优势？
程颖教授：临床前研究已经证实 ， Selpercatinib是一种高度选择性的RET抑制剂 ， 有良好的PK性能 ， 显著的中枢神经系统（CNS）的穿透力等优势 。
LIBRETTO-001研究结果显示：在非小细胞肺癌的患者中 ， Selpercatinib在既往化疗失败的NSCLC患者中ORR（客观缓解率）达到64% ， 初治的NSCLC患者中ORR可以达到85% 。 合并中枢神经系统（CNS）转移的患者 ， 颅内ORR更是达到了93% 。 今年的ASCO会议上 ， 进一步更新了该研究的结果 ， 经治患者的ORR为70% ， 初治患者ORR为90% ， 14例合并CNS转移的患者颅内ORR为93％ ， 包括2例完全缓解（14％）和11例局部缓解（79％） ， 颅内中位DoR为10.1个月 ， 此外 ， 患者融合伴侣种类、融合数量、前线何种治疗包括免疫治疗和多激酶抑制剂等对治疗的反应没有显著差异 。
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最常见的治疗相关不良反应包括口干（33.3%）、AST升高（24.5%）、ALT升高（23.8%）、高血压（23.2%）、腹泻（19.7%）和乏力（16.8%） ， 不良反应多可耐受 ， 仅有2%的患者因不良反应停药 。
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癌度：请您分享一下Selpercatinib（LOXO-292）在中国目前临床研究的开展情况？
程颖教授：Selpercatinib（LOXO-292）目前已经在中国开始了临床研究的布局 ， 其中吉林省肿瘤医院作为CO-PI牵头的一项中国注册临床研究正在进行中 ， 这是一项Selpercatinib单臂治疗RET融合阳性的实体瘤、RET突变的甲状腺髓样癌和其他存在RET激活的肿瘤患者的临床研究 。 我们中心在今年3月份成功入组了该研究的首例患者 ， 截止到目前已经入组了6例 ， 部分患者已经看到了初步疗效 。
此外还有一项全球多中心III期临床研究 ， 比较Selpercatinib与培美曲塞+铂类联合或不联合Pembrolizumab治疗RET融合阳性的一线NSCLC也在招募中 。
最后希望我们的临床研究能惠及更多的患者 ， 减轻经济负担的同时为更多的患者带来新的治疗选择 。
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