权威解读：CAR-T针对血液肿瘤疗效较好，但实体瘤疗效有待验证
权威解读：CAR-T针对血液肿瘤疗效较好 ， 但实体瘤疗效有待验证来源：药智网|露露君
近日 ， 上海交通大学医学院附属仁济医院翟博教授团队,在《ClinicalCancerResearch》发表了靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床研究结果 。
该项研究报道了13例接收CAR-T细胞治疗的晚期HCC患者的情况 ， 接受该治疗后患者耐受性良好、安全基本可控 ， 罕见严重毒副反应 ， 并初步显示出较好的临床获益 。
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其中 ， 有一名接受CAR-T治疗的晚期肝癌患者无瘤健康生存近5年 ， 定期复查体内均未发现活性病灶 ， 肿瘤标志物指标正常 。
近年来 ， CAR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫治疗方法 ， 成为全球肿瘤治疗研究的热点 。 “作为最具希望肿瘤精准疗法之一 ， CAR-T疗法现阶段还面临着诸多挑战和新机遇” 。 近日 ， 药智访谈特别采访重庆医科大学药学院肖斌教授 ， 揭开全球大热的CAR-T细胞免疫疗法的神秘面纱！
CAR-T——最有前景的肿瘤治疗技术之一
CAR-T疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 ， 是指在T淋巴细胞上嵌入CAR基因 ， 使T细胞活化后 ， 能够识别体内肿瘤细胞 ， 从而高效地杀灭肿瘤细胞 。 主要的环节包括：分离患者T细胞、改造T细胞、扩增CAR-T细胞、回输体内、监控不良反应和疗效 。
对于肿瘤患者而言 ， 传统的治疗方式主要有手术、放疗、化疗 ， 这些方法由于存在侵入性、毒性等副反应,极大地降低了患者免疫力及生活质量 ， 对提高晚期肿瘤患者的远期生存率的效果也有限 。
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但CAR-T免疫治疗通过激活免疫系统,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应 ， 从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法 ， 大幅延长患者生存期 ， “CAR-T被誉为最有前景的肿瘤治疗技术之一 。 ”肖斌教授说道 。
近年来 ， 全球CAR-T的研究热潮 ， 离不开生物技术药物领域和肿瘤免疫领域的飞速发展 。 “按照最新的药典分类 ， 药品主要分为化学药物、中药和生物制品 。 我个人的主要研究领域就是新型生物技术药物的基础与应用研究 ， 包括肿瘤的基因治疗、小RNA药物等 ， 以CAT-T为代表的细胞治疗也是一类前沿的新型生物技术药物 。 ”他说 ， CAR-T的发展充分依托目前快速发展的生物技术 ， 也符合当前药物研发的趋势 。
“随着对肿瘤微环境、肿瘤-免疫细胞相互作用的深入研究 ， 我们已经认识到免疫细胞在肿瘤发生、进展和治疗中发挥着重要的作用 ， 这些肿瘤免疫领域的重大基础研究成果 ， 也推到着CAR-T领域的不断深入和发展 。 ”目前 ， CAR-T已经发展到第五代 ， 朝着多靶点、即用型CAR的目标在努力 ， 治疗的疾病也拓展到自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病 。
据悉 ， 截至2020年3月 ， 美国有600个开发中的细胞治疗 ， 中国有508个 。 中国正在进行的细胞疗法试验871项 ， 美国有718项 。 预示着该领域的蓬勃发展空间 。
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CAR-T疗法下一站突破——实体肿瘤
正如所有的生物技术一样 ， CAR-T也经历了一个不断发展和演化过程 。 2017年是CAR-T疗法的元年 ， FDA批准了两款CAR-T疗法上市 ， 都是治疗血液系统肿瘤 ， 至此开启了全球范围内临床开发的爆发式增长 。 正是由于对CAR-T疗法技方法术的不断优化 ， 加上肿瘤免疫基础研究的逐步深入 ， 促进了更多的CAR-T疗法的临床试验 。
“但我们要清醒地认识到 ， CAR-T疗法在不同肿瘤 ， 尤其是在实体瘤的效果仍存在争议 。 ”肖斌介绍到 ， “这和实体瘤复杂的肿瘤微环境密切相关,包括肿瘤微环境中抑制免疫反应的细胞、调节分子、新陈代谢产物等因素 ， 这些都会对CAR-T细胞归巢能力及抗肿瘤作用会产生影响 ， 导致CAR-T技术在实体瘤治疗中受到限制 。 另外 ， CAR-T疗法也要监控出现的不良反应 ， 如细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴 ， CRS）、神经毒性、心脏毒性等 。 ”
“CAR-T在肿瘤的治疗上还有很长的道路要走 ， 也存在很多的困难和瓶颈 。 ”肖斌说 。
我国细胞疗法发展情况及建议
目前 ， 我国对以免疫细胞治疗和干细胞治疗为代表的细胞治疗日渐重视 ， 也相继出台了多种政策来鼓励各科研团队对这方面的研究 ， 比如《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》出台 ， 国家对细胞疗法的审批和监管也更加严格 。
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同时 ， 全球涌现出了一批细胞免疫治疗企业 。 据Clinicaltrials.gov数据库统计 ， 截止至2020年3月 ， 国内有超过130个CAR-T细胞治疗产品在进行临床试验 。 CAR-T的研发管线也不断增加 ， 不断探索新的靶点 ， 如BCMA、CD123、CD33等 ， 也拓展更多新适应症 。
药企、研发团队纷纷布局免疫细胞疗法 ， 对于其未来的发展 ， 肖斌教授也提出了自己的建议 。
一方面 ， 国家要继续加大基础研究的投入 ， 继续坚持设立细胞治疗领域的重大专项 ， 创造良好的科研环境 ， 吸引海外高端人才 ， 促进国内外交流合作；同时 ， 相关行业主管部门也要对细胞治疗的政策法规进行进一步的细化和完善 ， 引导行业良性有序发展 。
另一方面 ， 科研团队要努力创新 ， 不断发现新的肿瘤或其他疾病的治疗靶点 ， 完善细胞治疗的关键技术平台 ， 同时要结合最新的多组学研究进展 ， 提高研究的原始创新能力 。
最后 ， 企业需要加大研发力度 ， 突破细胞治疗的核心技术 ， 打造先进的自动化、工业化的细胞生产工艺体系 ， 并加强与医院的合作 ， 健全临床试验的体系 。
专家介绍：肖斌教授 ， 博士生导师 ， 美国杜克大学博士后 。 曾担任国家免疫生物制品工程技术研究中心副主任 ， 现任重庆医科大学药学院教授 ， 其主要研究方向是新型生物技术药物 。
参考文献：
1.Cancercelltherapies:theclinicaltriallandscape.NatureReviewsDrugDiscovery.2020.doi:10.1038/d41573-020-00099-9
2.ChimericAntigenReceptor-Glypican-3T-CellTherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma:ResultsofPhase1Trials.ClinicalCancerResearch.2020.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259
责任编辑：露露君
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